¿El paracetamol es tóxico para el feto? Una microplacenta permitirá testarlo

La talidomida ha pasado a la historia como uno de los peores casos de efectos secundarios devastadores causados ​​por un fármaco. Aunque no existe una cifra oficial de cuántas personas fueron afectadas a escala global, se estima que nacieron más de 10.000 bebés con malformaciones terribles durante los años en los que se comercializó este medicamento.

Sintetizado en 1953 por Wilhem Kunz, de la compañía farmacéutica suiza CIBA, cuando buscaba nuevos antibióticos, la molécula se cedió a otro laboratorio, el alemán Grünenthal, que la acabó desarrollando como un sedante no barbitúrico. Se aprobó y lanzó al mercado en 1957. Y era casi milagroso: el prospecto indicaba que servía tanto para tratar la irritabilidad, como la falta de concentración, la eyaculación precoz, los dolores menopáusicos, la tuberculosis, e incluso las náuseas. Incluso, se recomendaba para niños "inusualmente inquietos".

El medicamento, vendido sin receta médica, supuso un enorme éxito comercial y, en pocos años, llegó a ser el tercero más vendido en todo el mundo.

Sin embargo, a finales de los años 50, en Alemania, donde más se consumía, los pediatras constataron que nacían más bebés con malformaciones o sin extremidades ya principios de los 60 vincularon su consumo durante la gestación con aquellas anomalías congénitas. El fármaco se prohibió, España fue uno de los últimos países en hacerlo, en 1963. Pero el daño irreparable estaba hecho.

Aunque la farmacéutica Grünenthal había realizado experimentos con monos, perros y conejos, a los que administró aquella sustancia durante semanas, e incluso en roedores embarazados, no se dio cuenta de que los animales eran menos sensibles a esta sustancia.

Más controles y más estrictos para llegar al mercado

La catástrofe de talidomida, como se llamó, supuso que los países impusieran un control muy estricto de los medicamentos antes de ponerlos en el mercado. Desde entonces, para su aprobación es obligatorio que se realicen ensayos farmacológicos, que sean testados en animales y en última instancia en humanos antes de su comercialización. Un proceso largo, que suele durar más de una década y exhaustivo.

Sin embargo, las embarazadas, y también los niños lactantes, tradicionalmente se han excluido de estas pruebas médicas supuestamente por ética. Administrar una sustancia para evaluar si es o no tóxica a una persona gestante puede dañar potencialmente al feto. Esto ha hecho que, al menos hasta 2025, menos del 0,4% de los ensayos clínicos en marcha en la UE incluyeran embarazadas.

Si no participan en estas pruebas, no hay ninguna información sobre los beneficios y riesgos de un medicamento durante el embarazo y lactancia. Y sin embargo, muchas embarazadas deben tomar fármacos porque tienen afecciones crónicas, infecciones o complicaciones durante el embarazo, como fiebre o dolor intenso. En este sentido, seguro que recordarán el polémico anuncio primero de Trump y después de la Agencia estadounidense de alimentos y fármacos, la FDA, sobre la posible asociación entre el uso de paracetamol durante el embarazo y diagnósticos posteriores de los niños de autismo o TDAH.

"Es increíble, pero hoy en día no existe ningún modelo fiable para evaluar la seguridad de fármacos durante el embarazo, lo que supone una falta de conocimiento absoluta que deja tanto a las mujeres como a los niños en una situación de riesgo", considera la investigadora Kristina Haase, que desde 2019 investiga en Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) en Barcelona.

Esta ingeniera mecánica empezó cuando estaba en el Instituto de tecnología de Massachusetts (MIT) en investigar los vasos sanguíneos y se interesó en la placenta, un órgano temporal altamente vascularizado para poder suministrarle al feto nutrientes y oxígeno. Desde su llegada a Barcelona, ​​Haase trabaja en el desarrollo de un modelo en 3D de placenta en un chip como herramienta para investigar qué moléculas son capaces de atravesarla y llegar al bebé.

"Hasta ahora los estudios toxicológicos estaban todos hechos básicamente en células de placenta en el laboratorio y en modelos animales, que a pesar de ser útiles y dar cierta información sobre los efectos de las medicaciones, no representan la complejidad de la fisiología de la placenta humana", señala esta investigadora porque, para empezar, recuerda a Haase, los embarazos contra los ratones; tampoco la síntesis hormonal tiene nada que ver.

Además, "los animales tampoco sufren los problemas de salud que pueden aparecer en las gestaciones humanas, como la preeclampsia", una enfermedad que puede ser muy grave y mortal, y que es exclusivamente humana, añade Marta Cherubini, investigadora en el Instituto de BioInnovación de Copenhague y codesarrolladora.

Un órgano menospreciado

La placenta es sin duda un órgano fascinante. El organismo la crea de cero al inicio de un embarazo, funciona a pleno rendimiento durante 9 meses, protegiendo al bebé, proveyéndolo de nutrientes y oxígeno, y regulando el intercambio de residuos y sangre entre madre e hijo. Ahora se sabe que es un órgano clave de salud a largo plazo, que influye en el riesgo cardiovascular de la madre, en la salud metabólica futura del bebé, en la programación fetal. Sin embargo, esta maravilla tiene los días contados y al cabo de 40 semanas, aproximadamente, deja de funcionar. Obsolescencia programada de la naturaleza. Además, es un órgano que es a la vez de la madre y del feto, y puede variar mucho entre mujeres.

Esto ha hecho que haya sido difícil de encajar en los modelos clásicos de investigación biomédica y ha sido poco estudiada. Además, históricamente, se consideraba poco más que un desperdicio o un residuo que, simplemente, se lanzaba. Resulta toda una paradoja pensar en cómo se controla médicamente el cuerpo de la mujer durante el embarazo y, en cambio, durante mucho tiempo se ha obviado el mecanismo que sostiene precisamente la gestación, la placenta.

Haase y Cherubini quieren contribuir a poner fin a ese desconocimiento, un ejemplo más de los sesgos de género que han rodeado la salud femenina, menospreciada por la ciencia y la medicina. Ambas investigadoras han sido capaces de reproducir en un chip una placenta simplificada donde se encuentra la parte de la madre, separada por células especializadas del trofoblasto que actúan como interfaz entre la sangre materna y las vellosidades coriónicas de la placenta. Y la parte del feto, la vasculatura fetal. Además, es perfusible, es decir, permite pasar fluidos.

"Ya hemos intentado hacer pasar moléculas de diferente tamaño y hemos sido capaces de reproducir lo que ocurre en la fisiología humana", destaca con orgullo Cherubini.

Un impulso de tres millones de euros

Ahora el Instituto de BioInnovación de Copenhague acaba de financiar con tres millones de euros este proyecto con el objetivo de que las investigadoras logren desarrollar un servicio comercialmente viable para testar la toxicidad en un marco de tres años. "Cada chip individual requiere mucho tiempo para realizarse y para cada experimento, se necesitan entre 40 y 60", comenta Cherubini, quien señala que "es un esfuerzo enorme y poco reproducible". Dado que el chip está compuesto de diferentes tipos de células vivas, se requieren al menos tres días para hacerlo. "La mayor limitación es, precisamente, que debemos esperar a que las células crezcan. No podemos acelerar este proceso", añade Haase.

Además de permitir evaluar si los fármacos llegan al feto y si resultan tóxicos, la placenta en un chip también servirá para analizar otras sustancias, como la cafeína. Y abre la puerta a poner luz sobre el impacto de otras exposiciones fetales para la salud futura de niños y adultos. "Empezamos a mirar las partículas procedentes de la contaminación y los PFA o contaminantes orgánicos persistentes presentes en los plásticos para estudiar su influencia en el embarazo", apunta Haase.

Otra de las potenciales aplicaciones de este dispositivo será poder entender mejor los procesos fisiológicos que pasan en este órgano observándolo in situ. Esto permitiría arrojar luz sobre algunos de los problemas relacionados con este órgano que pueden causar pérdidas gestacionales. Actualmente, todavía dos de cada 10 embarazos confirmados terminan en aborto espontáneo, sobre todo durante el primer trimestre.

O enfermedades que pueden poner en riesgo la vida de la madre y el bebé, como la preeclampsia, que es una de las afecciones del embarazo más comunes. En este sentido, las investigadoras tienen un proyecto financiado por La Marató de TV3 en el que colaboran con un equipo de médicos del Hospital Vall d'Hebron para entender mejor el origen de esta enfermedad empleando muestras de mujeres embarazadas, con y sin la enfermedad, y estos chips de placentas en 3D.

El embarazo está medicalizado, pero no se ha investigado suficientemente el mecanismo que lo hace posible. Con esta placenta en un chip estas investigadoras quieren cambiarlo.