Josep Dalmau: "Al intentar mejorar la respuesta inmunitaria contra el tumor todavía atacamos el cerebro"

BarcelonaEl neurólogo Josep Dalmau es una de las voces más autorizadas del mundo en neurooncología, la ciencia que trata y estudia los tumores que afectan al sistema nervioso. El jefe del grupo de Patogénesis de las enfermedades neuronales autoinmunes del IDIBAPS e investigador del nuevo CaixaResearch Institute recibió el Premio Nacional de Investigación Gregorio Marañón de Medicina del año 2025. Recientemente, le ha distinguido también la Fundación Conchita Rábago de Jiménez Díaz por su contribución decisiva al conocimiento de las encefalitis autoinmunes, un grupo de enfermedades cerebrales que durante décadas no tuvieron diagnóstico ni tratamiento.

¿En qué consisten las encefalitis autoinmunes?

— Visitamos pacientes que tienen problemas neurológicos por culpa de un proceso inflamatorio del cerebro que está inmunomediado. Esto quiere decir que la causa de la inflamación es un ataque inmunológico contra células o proteínas cerebrales. Todos tenemos un sistema inmunitario que nos defiende de virus y bacterias. Es un sistema sofisticadísimo con memoria biológica, es el guardián del cuerpo, pero que a veces se descontrola y puede atacar al propio cuerpo. En este caso, el sistema nervioso. Resumiendo, se trata de todo un grupo de encefalitis mediadas por una respuesta inmunitaria descontrolada contra receptores del sistema nervioso.

¿De cuántas enfermedades estamos hablando y cuál es su prevalencia?

— La primera la identificamos en el año 2005, aunque la caracterización completa llegó al cabo de dos años. Desde entonces, en los últimos veinte años, hemos pasado de no saber nada a identificar unas 17. Aproximadamente hay entre quince y veinte enfermos por cada millón de personas, y eso hace que se consideren enfermedades raras, pero la cifra es engañosa en cuanto a su importancia. Pueden presentarse como un cuadro psiquiátrico puro, crisis epilépticas, o alteraciones de conducta y movimiento, y el diagnóstico es diferencial porque algunas las podemos tratar, mientras que hay otras enfermedades neurológicas con los mismos síntomas, pero que lamentablemente no tienen cura. Por eso siempre están bajo sospecha.

¿Afectan de manera diferente a niños y adultos?

— Sí. Es un error caracterizar todas las encefalitis autoinmunes como una sola, ya que hay algunas que solo afectan a adultos y otras que predominantemente diagnosticamos en niños. En el caso de la encefalitis por NMDA, que es la más frecuente, se presenta en ambos casos. Cuando la enfermedad está establecida es muy similar tanto en adultos como en niños, pero la manera de presentarse no. En adultos, sobre todo en mujeres –porque es más predominante que en hombres–, acostumbra a ser un cuadro psiquiátrico abrupto. Muchas ingresan pensando que tienen esquizofrenia hasta que aparecen otros síntomas como crisis epilépticas o bajadas de consciencia que ayudan a afinar el diagnóstico. En niños el primer síntoma suele ser mucha irritabilidad, insomnio y agitación.

¿Cuáles son los siguientes pasos?

— El impacto para los pacientes es muy grande porque son patologías graves y sin diagnóstico que no sabes cómo tratar. Ahora queremos entender los detalles. Por ejemplo, hay algunas en las que los enfermos, a pesar de tratarlos, pueden estar meses en cuidados intensivos y no sabemos exactamente por qué. En muchos casos, la inicia un tumor que contiene proteínas idénticas a las del cerebro. El sistema inmunitario se activa para atacar el tumor, pero se confunde y acaba atacando también el cerebro. Los inhibidores de checkpoints, un tipo de inmunoterapia, quitan el freno a las defensas para liquidar el tumor. Como efecto secundario, la activación inmunológica extrema puede provocar complicaciones neurológicas. Es decir, que al intentar mejorar la respuesta contra el tumor también atacamos el cerebro. Esto es lo que ahora queremos investigar.

¿Qué papel tendrá el CaixaResearch Institute?

— Para encontrar soluciones se necesita un ecosistema conectado que una el hospital –donde están los pacientes– con el laboratorio, en este caso el CaixaResearch Institute. Investigaremos los mecanismos y los factores genéticos de determinados enfermos, y el desarrollo de nuevos tratamientos, como los CAR-T. Es una terapia celular con la que utilizamos las mismas células inmunitarias para corregirlo. Es muy conocido dentro del mundo de la oncología, se utiliza en leucemias y linfomas, así como en otras enfermedades inmunitarias como el lupus, y ahora buscamos la manera de dirigirla a las encefalitis autoinmunes.

¿Cómo se puede mejorar el CAR-T siendo ya tan pionero?

— Las células CAR-T se pueden manipular contra diferentes dianas moleculares, pero estas están en todas partes del cuerpo y a veces la respuesta que conseguimos es demasiado grande. Estamos trabajando en CAR-T que solo se activan cuando llegan al cerebro gracias a sensores que reconocen la matriz cerebral. Así conseguimos que se ataque el tumor y nada más. Todo esto lo queremos estudiar aquí, y al mismo tiempo queremos desarrollar toda una serie de reactivos, que también haremos entre el IDIBAPS y el nuevo instituto utilizando los anticuerpos de los enfermos.

¿Para qué servirán estos reactivos?

— La ventaja de tener un anticuerpo monoclonal es que solo reconoce un receptor específico. Esto nos permite introducirlo en un animal que se ha desarrollado de manera totalmente normal y ver exactamente qué pasa conductualmente cuando lo bloqueamos. Por lo tanto, estas enfermedades nos ofrecen una oportunidad única: utilizar los anticuerpos que desarrollan los mismos enfermos, convertirlos en reactivos y hacerlos servir en modelos animales para entender cómo funcionan los receptores cerebrales, no solamente en la enfermedad, sino también en condiciones de normalidad.