Francis Mojica: "La única persona que tenía claro que yo no ganaría el Nobel era yo"

Nada podía hacer prever a Francisco Juan Martínez Mojica, o Francis Mojica, como es popularmente conocido (Elche, 1963), que las horas y horas que se pasó en las salinas de Santa Pola inspeccionando unos microorganismos que conferían a las aguas su peculiar color rosado acabarían llevándolo a hacer un descubrimiento que le daría la vuelta a la biología.

Y es que los trabajos de este microbiólogo de la Universidad de Alicante han sentado las bases para el desarrollo delherramienta de edición genética CRISPR/Cas9 por la que se concedió el premio Nobel de química en 2020 a Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna. Estas tijeras genéticas se han convertido en una herramienta fundamental para desarrollar terapias personalizadas para curar bebés con enfermedades ultraminoritarias o conseguir plantas más resistentes a plagas y sequías.

Mojica participó recientemente en el ciclo de conferencias Grandes de la ciencia en Cosmocaixa, donde habló precisamente de CRISPR-Cas9. Recibe el diario ARA el día después, en su hotel. Al recordar la charla, explica, con lágrimas en los ojos y emocionado, que una hora después de terminar, la gente aún seguía haciendo cola para felicitarle y darle las gracias.

¿Qué les ha contado?

— La historia de CRISPR, sus inicios y cómo se ha llegado a esta verdadera revolución. Pero en lugar de clavarles una lata tremenda que aburre a cualquiera, recopilé noticias de avances posibles gracias a la tecnología CRISPR. ¡Hay miles! Yo escogí unos cuantos, muy ilustrativos, como por ejemplo curaciones de bebés con enfermedades, porque es bestial. Son estas aplicaciones las que te llegan al corazón.

¿Se lo podía imaginar cuando estaba en las salinas de Santa Pola, en Alicante, buscando bacterias?

— ¡Ni siquiera lo buscaba! A veces las cosas pasan y uno no sabe por qué. Yo estudié biología en Valencia y me sentí fascinado por los microorganismos. Después, fui a la Universidad de Alicante, que está cerca de mi casa, porque vivo en Elche. Allí, en la Facultad de Medicina había una división de microbiología, en la que trabajaban con bacterias patógenas ya mí me pareció superguapo. Al fin y al cabo, son los causantes de la mayoría de enfermedades mortales. Mi sorpresa fue descubrir que eran unos biólogos de bota, que trabajaban recogiendo y pescando microorganismos de las salinas de Santa Pola.

¿Y qué tenía que ver con la salud?

— ¡Absolutamente nada! En un principio, claro. Porque ahora sabemos que estos microorganismos producen unos carotenoides que aportan el color rojizo a las salinas y también que retrasan el crecimiento de las células tumorales. Sin embargo, en ese momento aquella investigación era pura curiosidad científica. Empecé una tesis doctoral para averiguar cómo estos microorganismos de las salinas, y en concreto uno, son capaces de adaptarse a cambios en la salinidad del medio. Pero fui a un congreso sobre arqueos halófilos, como los que yo estudiaba, y vi que aquello ya estaba estudiado, por lo que tuve que cambiar de tema. En la facultad teníamos una genoteca, una colección de fragmentos del microorganismo, y sospechábamos que algunos podrían estar relacionados con la adaptación o respuesta a la sal. Los secuencié y encontré repeticiones muy curiosas, fragmentos de ADN duplicados muchas veces y perfectamente ordenados, por lo que la distancia entre una repetición y la siguiente era siempre la misma, mientras que las secuencias de en medio eran diferentes. Recuerdo que me pregunté qué narices era eso.

¿No pensó en un error?

— Sí, al principio creía que me había equivocado secuenciando. Porque esto era a principios de los 90 y aquéllas eran las primeras secuencias que se hacían en la Universidad de Alicante. Pero repetimos la secuenciación y obtuvimos los mismos resultados. Era imposible que nos equivocáramos dos veces con la misma exactitud. Al principio pensé que aquellas repeticiones estaban implicadas en la estructura del ADN y con las pocas herramientas de bioinformática que teníamos entonces las analicé y vimos que predecía que debía haber una flexibilidad extraordinaria en esa región. Primera hipótesis que hice: cambia la salinidad del medio, cambia la fuerza iónica dentro de la célula y esto afecta a la estructura del ADN. Pero nada. Después de varios experimentos, propusimos que era un mecanismo de segregación y reparto de cromosomas.

Tenía entonces 24 años y lo publicó en una revista de referencia de microbiología de la época.

— Sí, pero era mentira. Así funciona la ciencia, avanzando despacio. La revista nos obligaba a proponer alguna explicación a aquellas repeticiones y ya se sabe, para publicar, uno se casa con el diablo... Sin embargo, fuimos cautos. Continuamos trabajando y vimos que otros grupos habían descrito estas regiones repetitivas en bacterias.

¿Fue usted quien acuñó el término CRISPR?

— Primero le dijimos TREPs, idea de mi jefe de entonces, pero Tandem Repeat. En 2001 un grupo holandés que estaba trabajando con las repeticiones de otra bacteria me escribió para decirme que habían encontrado nada junto a las repeticiones. Por tanto, deben estar funcionalmente relacionadas. Me decían que el nombre que yo había puesto no les gustaba nada y que ellos enviarían el artículo con otro nombre. Aquello no tenía sentido. Había que ponerse de acuerdo. Éramos los dos únicos grupos trabajando y otro de Copenhague. Fue entonces cuando se me ocurrió CRISPR, el acrónimo, en inglés, de repeticiones cortas palindrómicas agrupadas de forma regular. Y les sonó muy bien.

Si los hubo de titulares de prensa con CRISPR...

— Si me pagaran un centavo cada vez que se utiliza CRISPR en un artículo, ahora sería rico. Como nombre, a mí me sonaba ridículo. No sabes la de bromas que me hacían... Cuando me cruzaba con alguien en la universidad, me decían: "Mira, el de los crispis". O también: Mr crisps, mister crispis, de todo. Incluso mi mujer me dijo que como nombre de perro tenía un pase, pero como nombre científico... no mucho. Pero era fácil de pronunciar, pegajoso y mira.

¿Cuándo se da cuenta de que las repeticiones eran un sistema inmunitario?

— Desde que las encontramos me había preguntado de dónde salían. Hasta el 95 no se secuenció el primer genoma completo de una bacteria. Por tanto, había muy poca información genética en las bases de datos. Pero en el 2003 el panorama había cambiado bastante. Y encontramos, secuenciando las repeticiones CRISPR deE. coli, un espaciador que era idéntico al de un virus que infecta esta bacteria. De esa cepa en particular encontramos a la bibliografía que era resistente a infección por fago p1, un virus. Continuamos mirando E. coli y encontramos algún espaciador más, después analizamos todos los espaciadores en 86 genomas. Todo era muy artesanal, porque no tenía ni idea de bioinformática: copiaba la secuencia entera, reemplazaba la secuencia repetitiva de las CRISPR por nada o por una secuencia de texto y separaba para generar espacios. Cogía aquello, lo subía a la base de datos y comparaba uno a uno a los espaciadores con lo que había. Cuando encontraba alguna coincidencia, veía que era un virus que infectaba a la especie de bacterias.

Son, pues, un mecanismo de protección microbiano.

— El caso más sorprendente fue el de estreptococo de Fehleisen. Había seis genomas secuenciados y sólo uno tenía CRISPR, y era, precisamente, lo que era resistente al virus. Propusimos que aquellas regiones CRISPR eran una memoria de infecciones, fragmentos del ADN del virus invasor. Más tarde se identificaron las proteínas asociadas, Cas. Las células procariotas guardan en las regiones CRISPR fragmentos de material genético de los invasores que utilizan para reconocer y destruir futuras amenazas gracias a la acción de las proteínas Cas.

¿Por qué fue tan revolucionario? ¿Tan imposible era que los microorganismos tuvieran también un sistema de defensa?

— En 2012 lo que no se sabía era que pudieran tener un sistema de inmunidad adquirida. Se conocen sistemas de defensa o estrategias de defensa frente a un virus, pero CRISPR es el único que tiene capacidad adaptativa. Como si se vacunara, toma memoria genética. Y esto es absolutamente único, un reto a la evolución darwiniana.

¿Por qué?

— Porque Darwin decía que los cambios se producen al azar y después se seleccionan aquellos que confieren una mayor ventaja evolutiva. En cambio, [Jean Baptiste] Lamarck pensaba que a la jirafa, por ejemplo, se le hace el cuello más largo porque lo va estirando para llegar a los árboles. Hoy sabemos que no es así, sino que ante cambios, la jirafa que tiene el cuello más largo es la que mejor se alimentará porque llegará más arriba; sobrevivirá, tendrá más opciones de tener crías y de pasarles sus genes.

¿Y qué ocurre con los microorganismos y las repeticiones CRISPR?

— Que son una adaptación intencionada. El microorganismo toma material genético foráneo y lo integra dentro del suyo. No es un cambio al azar. Cierto es que el fragmento no se selecciona, pero la bacteria está modificando su propia información genética de forma intencionada, voluntaria. Existe un mecanismo para integrar este material genético. Y esto es un cambio de paradigma.

Cinco revistas se negaron a publicar su hallazgo.

— Años después un revisor de mi artículo me confesó que lo tumbó porque, simplemente, no podía creérselo. A la sexta vez que le enviamos me dijeron que sí. Y aún tardó un año en publicarse.

En ese momento, ¿imaginaba las aplicaciones que ha tenido CRISPR después?

— No y sí. [Ríe] Si quieres que te publiquen el artículo, tienes que vender que será la bomba! Alegamos para que nos publicara Nature que tendría una enorme repercusión en clínica, biotecnología, biología, etc.

¿Le sorprendió que Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier ganaran el Nobel de química por haber desarrollado un método de edición genética basado en CRISPR?

— Cuando se publicó el artículo de Doudna y Charpentier en el que proponían utilizar CRISPR como herramienta de edición genética, recuerdo que un colega entró en mi despacho y me dijo: "¿De verdad que se pueden utilizar las CRISPR para editar?" Yo entonces no tenía ni idea.

¿Le dolió no ser reconocido?

— La única persona que tenía claro que yo no le iba a ganar era... yo. Aquel 2020 estaba en mi despacho trabajando cuando entró un periodista de la agencia Efe, me recordó que esa mañana se anunciaban los Nobel y que quizá me llamaban. Yo tenía claro que no había posibilidad alguna, pero él se conectó con el móvil a la gala y la miramos en directo. Cuando anunciaron que el galardón de química se otorgaba a Doudna y Charpentier, el periodista se quedó muy abatido. Justo en ese momento entró en el despacho uno de mis colaboradores indignado porque no le habían dado el premio a Feng Zhang, bioquímico del MIT, que es el primero que aplicó la edición genética en células humanas. ¡Era divertido ver lo de la agencia Efe repitiendo "no me lo puedo creer" y mi colaborador diciendo lo mismo por Zhang!

¿Qué siente pensando en la infinidad de aplicaciones que ha permitido su descubrimiento?

— Es increíble. Para mí ya fue bestial, personalmente, poder responder a una pregunta que llevaba diez años haciéndome y más cuando la respuesta es tan guapa como ésta. Todo lo que ha venido después es impensable e imposible de asimilar. Son tantísimas aplicaciones, tan diversas que están dejando como un paño sucio cualquier otra herramienta o descubrimiento de biología molecular.