Más cerca de comprender las causas del autismo

Los trastornos del espectro autista (TEA) constituyen una entidad clínica compleja con una característica común, la incapacidad de los pacientes para interaccionar, comunicarse e interpretar los estímulos sociales. El comportamiento autista tiene una elevada heredabilidad, es decir, es determinado por factores genéticos. De hecho, existen enfermedades minoritarias sindromicas en las que los niños y niñas presentan varios órganos afectados –además del trastorno de conducta– y en estos casos, la secuenciación del genoma del paciente y de sus padres permite identificar una mutación o mutaciones en un gen causativo relacionado con el comportamiento humano. Sin embargo, la mayoría de casos de TEA son idiopáticos, no existe una causa genética clara sino que los pacientes presentan un conjunto de variantes genéticas en varios genes; cada variante con bajo impacto, pero que, debido a la adición o sinergia de todas las variantes, junto con factores ambientales que actúan en el embrión o el feto, acabarán causando este trastorno del neurodesarrollo.

Todos somos conscientes de que las neuronas son muy diferentes a otros tipos de células, como las musculares o las de la piel. Las células de diferentes órganos deben realizar funciones muy diversas y, por ello, expresan información genética diferente. Hay que decir también que, de neuronas, hay de muchos tipos, unas tienen una estructura como un árbol con muchas ramas (neuritas), o tienen un axón muy largo (como las motoneuronas). Estas diferencias se originan por los distintos genes que expresan. Ahora bien, muchas veces no se trata de todo o nada, de si un gen se expresa o no, sino que la diferencia radica en pequeños fragmentos de ADN de un gen que pueden estar incluidos o no dentro del ARN cuando madura, a los que llamamos exones diferenciales.

Si un gen fuera una pieza musical, en las neuronas hay líneas que pueden ser añadidas (estar o no estar) y, aunque la canción sea básicamente la misma, justo ese pequeño fragmento es el que nos pone la piel de gallina, esa estrofa o ese solo de guitarra que hace diferente un concierto. Las células neuronales son las que más exones diferenciales tienen y, por tanto, tienen una mayor variedad de piezas musicales, se diferencian de los otros tejidos y también entre ellas. Estos exones diferenciales se traducen en dominios que están presentes, alternativamente, en las proteínas. El hecho de tener un nuevo dominio permite a las proteínas ejecutar tareas sutilmente diferentes. Es más, los genes más importantes para las funciones neuronales tienen microexones, fragmentos muy pequeños que codifican por menos de 10 aminoácidos (vindrían a ser menos de 10 notas en una partitura), pero que conferirían propiedades únicas a las neuronas. Por supuesto, esta inclusión de exones y microexones está muy regulada por factores específicos neuronales. Podríamos decir que se trata de un concierto exclusivo, con directores de orquesta e intérpretes sólo neuronales.

Pues bien, hace 10 años se publicó un artículo del investigador ICREA Manuel Irimia en el que se demostraba que uno de los directores de orquesta, uno de los factores que permitía añadir estos microexones, se expresaba menos de lo normal en neuronas de córtex de pacientes diagnosticados con TEA respecto a personas control de la misma edad. Este decremento en un factor de maduración de ARN, que es exclusivo de neuronas, provocaba en cascada que muchos genes que muchos genes no incorporaran estos microexones –estas "notas de más"–, y como consecuencia se identificaron una retahíla de genes desregulados, muchos de ellos implicados en TEA y otros trastornos del neurodesarrollo.

En 2018, una investigación de Alberto Parras, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, en Madrid, identificó a CPBE4 como uno de esos genes que, en el córtex de individuos con TEA sus ARN estaban alterados, de forma que la inclusión del microexón había disminuido significativamente. La CBPE4 es una proteína de funciones básicas en la célula: une y modifica a los ARN mensajeros para estabilizarlos. A consecuencia de la ausencia de este microexón en CBPE4, el número de ARN de muchos genes relevantes para funciones neuronales también disminuye, como se confirmó tanto en cerebros con TEA como en un modelo de ratón.

Resultados de una investigación aún más reciente, permiten avanzar en la implicación de CBPE4 en el TEA. En neuronas, CBPE4 controla si los ARN se traducen o no mediante la formación de agregados reversibles. Estos agregados se deshacen cuando la neurona despolariza (es decir, cuando la neurona acaba de transmitir una señal eléctrica), para permitir entonces su traducción en proteínas. Pero, para deshacer el agregado, es esencial el dominio codificado en el microexón. Podríamos decir que sin estas "notas de más", los agregados no pueden deshacerse, y los ARN "atrapados" no serán traducidos y acabarán siendo degradados. En definitiva, las neuronas no podrán fabricar las proteínas que necesitan para mantener sinapsis y conexiones, que constituyen la base de nuestra función cognitiva.

¿Es ésta la única causa del TEA? No, ya hemos dicho que el TEA idiopático es muy probablemente resultado de la interacción entre muchas variantes genéticas y el ambiente, y no sabemos qué causa la disminución de la inclusión en los microexones, ni cómo impactan otros factores. Sin embargo, queda claro que la desregulación de los microexones tiene un efecto en cascada sobre otros muchos genes relevantes para las funciones neuronales. Por otra parte, quizás no es necesario saber exactamente la causa del TEA para diseñar terapias que mitiguen sus consecuencias, y ésta es ciertamente una línea de investigación prometedora para poder tratar estos trastornos en un futuro.