Paso de gigante para entender la causa del autismo más frecuente

BarcelonaPaso de gigante en la búsqueda de un trastorno neurológico que afecta al menos al 1% de la población mundial. Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) han identificado cuál es el mecanismo molecular que causaautismo idiopático, es decir, lo que no está vinculado a una mutación genética específica y que supone en torno al 80% de los casos de esta condición. Según publican los investigadores en la revista Nature, la pérdida de un pequeño segmento deuna proteína llamada CPEB4, presente en todas las neuronas, da como resultado el desarrollo de las afectaciones del espectro autista (TEA).

El descubrimiento abre la puerta a encontrar nuevos fármacos capaces de restablecer parcialmente la función de esta proteína alterada y contrarrestar así los síntomas del autismo. "Sin mutaciones, se produce un error en un mecanismo que regula la expresión de muchas proteínas implicadas en el autismo", explicó el investigador ICREA y jefe del grupo en el IRB Barcelona Raúl Méndez, en una sesión informativa organizada por el SMC España: "Este error viene determinado por la pérdida de ocho aminoácidos en CPEB4, que es la proteína encargada de la expresión de cientos de nada relacionados con este trastorno".

Una directora de orquesta

Las proteínas son los "manobres" de las células: se encargan de traducir en acciones la información genética almacenada en el ADN. Están compuestas por una veintena de aminoácidos y, juntos, proteínas y aminoácidos, constituyen los pilares fundamentales de la vida. Podemos imaginar las proteínas como una larga cadena, formada por eslabones (los aminoácidos) que, para llevar a cabo una función para la célula, deben adquirir una forma tridimensional, plegarse haciendo una especie de origami molecular.

En un estudio anterior de 2018, también publicado en Nature, los investigadores Méndez y el también ICREA Xavier Salvatella, coautores principales de este nuevo trabajo, ya identificaron el papel crucial de la proteína CPEB4 en la regulación de un centenar de proteínas neuronales relacionadas con el autismo. De alguna manera, es como si CPEB4 actuara de directora de orquesta estableciendo con cuál volumen tocan los instrumentos o proteínas una determinada partitura.

En aquella primera investigación los científicos ya observaron cómo a las personas con TEA esta proteína había perdido un pequeño segmento formado por ocho aminoácidos. Un símil: es como si a la directora de orquesta le hubieran caído las gafas y no pudiera leer bien las anotaciones para tocar correctamente la partitura. En experimentos con ratones, científicos del IRB Barcelona ya comprobaron que cuando este pequeño conjunto de aminoácidos se perdía los roedores desarrollaban TEA.

Pérdida de plasticidad

En este nuevo estudio, los investigadores han dado un paso más y han demostrado por qué es importante este segmento de la proteína y por qué cuando se pierde se desarrolla el autismo. El motivo, apuntan, tiene que ver con el proceso de formación de memorias o recuerdos a largo plazo. Para aprender, el ARN fabricado en el núcleo de la célula nerviosa –las instrucciones del trabajo que debe realizar la proteína– debe llevarse hasta la sinapsis, el punto de conexión entre dos neuronas; la forma en que lo hacen estas células nerviosas es encapsulándolo y transportándolo silenciado. Méndez explica que es "como si fueran gotitas de aceite disueltas en agua que dentro contienen moléculas silenciadas, como los ARN mensajeros que codifican por otras proteínas implicadas en el funcionamiento de las neuronas".

Estas gotitas se forman y se deshacen en respuesta a señales celulares y es lo que permite la regulación dinámica de la expresión de los genes. Es decir, que cada instrumento interprete adecuadamente cada partitura, siguiendo la metáfora de la orquesta. Ahora bien, cuando estos ocho aminoácidos no están presentes, señala Salvatella, las gotitas no se disuelven, sino que se vuelven rígidas y se convierten en agregados sólidos. Esto hace que los ARN mensajeros no se liberen cuando se estimulan las neuronas, lo que se traduce en una disminución de la producción de proteínas clave para la función cerebral. Entre estos ARN mensajeros se encuentran muchos de los genes que ya habían sido asociados con autismo.

Durante la formación del cerebro

Esta pérdida del segmento de la proteína se produce durante la etapa de desarrollo embrionario, cuando se forma el cerebro. Dado que CPEB4 es una proteína de respuesta al estrés, los autores del trabajo lanzan la hipótesis, que no han demostrado, que podría ser que algún factor de estrés durante el embarazo, desde la alimentación hasta una infección vírica , provocara el error.

Este mecanismo fallido también podría tener implicaciones en el envejecimiento, dado que debido a la pérdida de plasticidad cerebral propia de la edad las neuronas podrían perder capacidad de formar y deshacer estas gotitas, lo que podría impedir el correcto funcionamiento neuronal y favorecer la aparición de enfermedades neurodegenerativas.

Según los autores de este trabajo, el hecho de haber comprendido el mecanismo molecular por el que se desarrolla el autismo idiopático pone sobre la mesa la posibilidad de evitar que se formen agregados con fármacos. "En el laboratorio in vitro hemos demostrado que es plausible y, en ratones, en resultados muy preliminares, hemos visto que podemos revertir el trastorno. Por eso ahora trabajaremos para demostrar que funciona en neuronas, después en animales y finalmente en humanos", afirma Salvatella. El camino es largo , pero muy prometedor.