Encuentran la variante genética detrás de uno de cada seis casos de Alzheimer

BarcelonaUna investigación del Institut de Recerca Sant Pau constata que la variante del gen APOE4, que hasta ahora se consideraba un factor de riesgo para desarrollar el Alzheimer, también sería el causante de uno de cada seis casos de esta enfermedad neurodegenerativa. El estudio, publicado este lunes en la revista Nature Medicine, demuestra que más del 95% de las personas que tienen dos copias de ese gen acabarán desarrollando los signos de esta demencia entre los 60 y los 65 años. Por tanto, se trataría de una forma genética de la patología en sí misma que hasta ahora no había sido probada –la mayoría de los casos no tienen una causa identificada–. Según los autores del estudio, esta causa representa entre un 15% y un 20% de los casos y el descubrimiento puede tener grandes implicaciones en la prevención y tratamiento del Alzheimer. "Es una reconceptualización profunda de la enfermedad", valora el investigador principal, Juan Fortea, también director de la unidad de memoria del servicio de neurología del Hospital de la Santa Creu y Sant Pau.

Hasta ahora se sabía que algunas mutaciones en tres genes (APP, PSEN1 y PSEN2) están implicadas en el desarrollo del Alzheimer de herencia genética que tiene un inicio temprano –a partir de los 40 años– y hace décadas que se descubrió que el gen APOE predispone a sufrir alzhéimer esporádico o de inicio tardío. Ahora el estudio evidencia que este genotipo no sólo eleva el riesgo de sufrir la patología neurodegenerativa, sino que también anticipa su aparición: las personas que tienen dos copias del gen APOE4 desarrollan antes la enfermedad en comparación con las que tienen otras variaciones del gen.

Para concluirlo, los autores han utilizado datos de 3.297 donantes de cerebro y biomarcadores (como niveles anormales de la proteína amiloide que forma placas en el cerebro y que es un elemento distintivo del Alzheimer) de más de 10.000 personas en el líquido cefalorraquídeo. Los participantes son una cohorte de pacientes españoles –algunos facilitados por la Fundació Pasqual Maragall– y estadounidenses. En el primer caso, 273 cerebros presentaban las dos copias del gen APOE4, y en el caso de los datos clínicos, la cifra era de 519. Ahora bien, los autores remarcan la necesidad de impulsar nuevos estudios clínicos longitudinales en diversas poblaciones étnicas por corroborar las conclusiones. Por el momento, el estudio plantea que entre el 2% y el 3% de la población presenta esta variante genética, es decir, millones de personas en Europa.

Los investigadores destacan que esta reconceptualización de la enfermedad sigue las huellas de lo que ya hizo la propia unidad de San Pablo, cuando propusieron que el síndrome de Down es una forma genéticamente determinada del Alzheimer en más del 90% de los casos. Es decir, que esa condición predispone en un elevado número de casos a sufrir la demencia.

Tratamientos personalizados

La investigación liderada por el Sant Pau abre la puerta a impulsar estrategias preventivas dirigidas específicamente a estas personas. Fortea cree que es necesario realizar ensayos clínicos e investigación sobre tratamientos que ralenticen o prevengan enfermar de Alzheimer a estas personas en concreto. "Deben estar entre los primeros de la lista a la hora de recibir estas intervenciones –terapéuticas– y probablemente requerirán un seguimiento mucho más exhaustivo que las personas que tengan otras condiciones genéticas de menor riesgo", explica.

"El Alzheimer nos da una oportunidad porque es una enfermedad lenta, de décadas, en la que ya podemos determinar la presencia de biología del Alzheimer con biomarcadores, como las proteínas TAU y beta amiloide, por lo que ahora hemos impulsar ensayos clínicos que puedan prevenir o retrasar el desarrollo de la enfermedad", añade. Considera que con este estudio se abre la puerta a terapias personalizadas para los pacientes de Alzheimer, aunque insiste en que la investigación debe continuar.

Una de las grandes incógnitas ahora es determinar el riesgo real de los portadores de dos copias del gen APOE4 de desarrollar los síntomas del Alzheimer. De hecho, como este gen está asociado a mayor riesgo cardiovascular, algunas personas mueren antes. “Pensamos que el riesgo clínico de desarrollar la demencia está infraestimado. Para poder informar a las personas con este genotipo, debemos determinar claramente este riesgo”, argumenta Fortea.

"Triple revolución"

Fortea cree que las conclusiones que han logrado con este estudio suponen "un cambio de paradigma" en la investigación del Alzheimer. En este sentido, asegura que la ciencia vive ahora un momento "muy esperanzador" en cuanto a la lucha contra la enfermedad y celebra que la situación nada tiene que ver con la que había hace una década.

El investigador califica de "triple revolución" los resultados que la comunidad científica está proporcionando en la mejora del pronóstico de los pacientes de Alzheimer. Por un lado, destaca Fortea, ha habido avances en el ámbito digital que han incrementado la capacidad de diagnosticar, monitorizar y explorar a los pacientes. Por otro lado, se han identificado y desarrollado biomarcadores más económicos y accesibles para poder diagnosticar la enfermedad de forma mucho más fiable.

"Lo más importante, sin embargo, es sin lugar a dudas que ya se han aprobado los primeros tratamientos modificadores del curso de la enfermedad en Estados Unidos, China, Japón y confiamos en que pronto en Europa", asegura Fortea, que espera que este 2024 la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) también dé luz verde a estos fármacos. Según el investigador, estas herramientas terapéuticas tienen una eficacia demostrada de ralentización del curso de la enfermedad, aunque aclara que no es ni mucho menos una cura. vez en la historia de la humanidad podemos cambiar el curso de esta enfermedad", puntualiza.