La inmunoterapia que ha funcionado con la leucemia se ensayará en el cáncer de mama más letal

BarcelonaSin sistema inmunitario, el cáncer sería una enfermedad aún más frecuente. Cuando las células tumorales intentan expandirse, nuestras defensas naturales despliegan un cordón sanitario a su alrededor para atacarlas y frenarlas. Sin embargo, esta respuesta no es siempre suficientemente potente y la acción inmunitaria necesita un estímulo. Y tras demostrar su potencial contra la leucemia y empezar a demostrarlo con el mieloma múltiple, las llamadas terapias biológicas o inmunoterapias se presentan como una alternativa viable para los tumores sólidos. Investigadores del Hospital Clínic de Barcelona han anunciado este jueves que quieren extender uno de estos tratamientos a uno de los cánceres de mama más agresivos: el HER2. De hecho, serán los primeros en el mundo en ensayarlo.

Las inmunoterapias hacen más visibles las células cancerosas, para señalizar el camino contra ellas, o refuerzan la capacidad innata del cuerpo para destruirlas. Son tratamientos complejos, personalizados y muy caros, pero cada vez más oncólogos de todo el mundo apuestan por ellos para aumentar la supervivencia a los cánceres, sobre todo los de fase avanzada o mal pronóstico. La más conocida es la CAR-T (del inglés chimérico antígeno receptor-T), que consiste en crear un fármaco con células del mismo paciente: se le extraen los glóbulos blancos (los linfocitos T), que son reprogramados genéticamente en el laboratorio para que reconozcan las células tumorales, y se les vuelven a infundir para que neutralicen el cáncer. Esta es la estrategia que el equipo liderado por el hematólogo Julio Delgado quiere experimentar contra los cánceres de mama HER2 resistentes a los tratamientos convencionales.

El ensayo empezará previsiblemente el próximo año. "Hasta ahora, no hay estudios publicados que utilicen esta técnica pionera y académica contra tumores sólidos", ha subrayado la oncóloga e investigadora predoctoral del Clínic Laura Angelats, a cargo de la presentación del proyecto. En concreto, se probará la modificación genética del sistema inmunitario en pacientes de cánceres HER2, que así se llaman porque son positivos en una proteína (el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano, HER2 en inglés). Los HER2 suponen aproximadamente el 15% de los tumores de mama y suelen ser muy agresivos. Aunque ya existen tratamientos dirigidos contra esta proteína, una de cada cinco pacientes es refractaria y acaba haciendo metástasis en la década siguiente.

Al tratarse de un ensayo en fase 1, el objetivo es evaluar la seguridad y toxicidad de las células ARI-HER2+ (el nombre con el que se ha bautizado esta CAR-T). La terapia se dirige a pacientes con metástasis, que hayan hecho resistencia a al menos tres tratamientos previos y que se encuentren en un buen estado de salud general. "Las pacientes serán preparadas con quimioterapia durante tres días, pero habrá que esperar una semana antes de infundirles las células modificadas", detalló Angelats. La administración de las células –donadas por la propia paciente y reprogramadas para atacar el tumor– se realizará progresivamente, de menos a más dosis, durante tres días. Además del Clínic, también participarán el Hospital 12 de Octubre de Madrid y la Clínica Universidad de Navarra. El medicamento cuenta ya con el visto bueno de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps), pero habrá que afinar la dosis más adecuada para cada paciente. "También debemos demostrar que somos capaces de crear estas células de forma consistente", añade Delgado. Por el momento, tanto en pruebas en el laboratorio como en modelos animales, esta CAR-T ofrece resultados prometedores.

La investigación cuenta con el apoyo económico de El Corte Inglés, que destinará un millón de euros en los próximos cinco años a petición de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC). El Clínic es uno de los hospitales que atienden a más pacientes de cáncer en Cataluña y el Estado, con 5.000 diagnósticos nuevos anuales y 30.000 sesiones de diversos tratamientos. También es un centro prolífico en nuevas terapias –con más de 400 ensayos clínicos– y, de hecho, fue el primer hospital europeo en diseñar una CAR-T pública. Es decir, financiada a través del micromecenazgo y producida en el ámbito estrictamente académico, sin empresas farmacéuticas detrás. Se trata de la CAR-T ARI-0001 para pacientes graves de leucemia linfoblástica aguda. Ahora el hospital quiere repetir la hazaña con el cáncer de mama.

"Es un tumor que, de forma general, tiene unos buenos resultados de supervivencia [en torno al 80%], pero todavía existe un grupo de pacientes que necesitan nuevos tratamientos y el CAR-T puede ser una opción importante", ha afirmado el jefe de servicio de inmunología del Clínic, Manel Joan. En Europa ya existen seis terapias CAR-T aprobadas; en España, dos. "Pero el desarrollo de productos académicos sin ánimo de lucro es imparable y podrían reducir los precios [de estos productos] comerciales hasta un tercio", añadió.

Una segunda terapia para multiplicar defensas

Existe otro cáncer de mama con un mal pronóstico y una baja supervivencia, que representa también el 15% de los tumores: el triple negativo. Para intentar mejorar la supervivencia de este cáncer, el equipo que lidera el director del Instituto del Cáncer y Enfermedades de la Sangre del Hospital Clínic-Idibaps, Aleix Prat, está desarrollando una terapia celular adoptiva (TILS001) que se dirige a la proteína PD-1, que genera el mismo sistema inmunitario para atacar al tumor. "Si el sistema inmunitario no fallara, no habría cáncer", afirma Prat. Por el momento, se ha comprobado que es eficaz con melanomas, pero aún no existe ningún tipo de terapia TIL aprobada en el mundo.

Como ocurre con las CAR-T, se trata de un tratamiento personalizado: se extrae una muestra de los linfocitos que se ha observado que se activaron para hacer frente al tumor, se aumentan en número en el laboratorio y se devuelven al cuerpo para energizar la respuesta inmunitaria. "El mismo tumor es una fuente de linfocitos que pueden luchar contra él. Están allí, pero no pueden hacer su función. Si los multiplicamos, podemos amplificarlos hasta 1.500 veces para que se activen", resume Sonia Guedan, investigadora del Idibaps.

Bajo el microscopio los tumores son iguales, pero la genómica permite ver las diferencias. No todas las pacientes de cáncer de mama triple negativo pueden beneficiarse de esta terapia, sino que sus tumores deben expresar el PD-1. Por eso, de una veintena de mujeres reclutadas para participar en el ensayo, solo tres han podido recibir el fármaco. Prat destaca la importancia de realizar diagnósticos moleculares antes de incluir pacientes en ensayos. "Hay que mirar muy bien el tumor a escala biológica para asegurarnos de que esas mujeres pueden acceder", afirma.

El equipo de Prat y Angelats está pendiente del informe de valoración del comité de seguridad, pero a priori todas las pacientes han tolerado bien la terapia. El siguiente paso es abrir el estudio a una veintena de pacientes para comprobar la seguridad y tolerabilidad del producto en Vall d'Hebron, el 12 de Octubre de Madrid y en la Clínica Universitaria de Navarra. La investigación recibió 1 millón de euros de El Corte Inglés para financiarse.