Manuel Valiente: "Los tumores cerebrales siguen siendo letales porque hasta hace poco se excluían de los ensayos clínicos"

BarcelonaEl doctor en neurociencias Manuel Valiente (Zaragoza, 1980) ha recibido el XVIII Premio Fundación Banco Sabadell a la investigación biomédica por sus contribuciones a la carrera por descubrir nuevas dianas terapéuticas contra la metástasis cerebral. Formado en el equipo del doctor Joan Massagué en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York, desde 2015 lidera el Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Los cerebrales son posiblemente uno de los grupos de tumores menos explorados. ¿En qué punto está la investigación?

— Hay mucho camino por recorrer. La realidad, desgraciadamente, es que los tumores cerebrales en adultos –meningiomas, gliomas o glioblastomas– siguen siendo altamente letales. No ha habido mejoras sustanciales en los últimos 15 o 20 años y los tratamientos –cirugía, radioterapia y quimioterapia– son muy agresivos y el beneficio, muy escaso, de unos pocos meses de vida. Si hablamos de metástasis cerebral, o tumor secundario, sí que ha habido una cierta mejora, pero sigue teniendo muy mal pronóstico.

¿Cuál es la principal diferencia entre los tumores primarios y secundarios?

— La metástasis es intrínsecamente distinta a un tumor primario porque las células malignas no se han generado en el cerebro, sino en otro órgano –fundamentalmente cánceres de pulmón, pero también de mama, melanoma y, cada vez más, colorrectal–. En el proceso de diseminación, llegan al cerebro y algunas células aprenden a entrar y proliferar. Además, la metástasis tiende a ser más resistente que el tumor primario, o, en el caso del pulmón, una metástasis en el órgano contralateral.

Su especialidad son las metástasis. ¿Existen tratamientos efectivos en su contra?

— Aunque los tratamientos van mejorando, la mayoría de las terapias atacan a los tumores primarios y no son tan eficientes en el cerebro. La cirugía se hace sólo cuando el tumor es único o pocos, ya que hay pacientes que tienen hasta una quincena de pequeños y diseminados. Otras opciones son la radioterapia y la quimioterapia, pero, desafortunadamente, un paciente recibirá una dosis acorde con su cáncer primario, y la cantidad que entra en el pulmón no tendrá nada que ver con la que llegará al cerebro. Para una misma dosis, en el pulmón pueden entrar ocho de cada diez moléculas. En el cerebro quizás entra una, máximo dos. Por tanto, la presión terapéutica que sufre la célula cancerosa del cerebro es mucho menor.

Sin embargo, decía que la investigación de la metástasis va más deprisa que la del tumor cerebral primario.

— Sí, porque ahora hay grupos de pacientes muy seleccionados que tienen mutaciones muy concretas en los tumores primarios y también tienen en la metástasis del cerebro. Esto nos permite darles una terapia dirigida. Conocemos la alteración en el gen EGFR, para el que existe un tratamiento que entra en el cerebro y funciona bien; la translocación del gen ALK, y la del gen HER2 del cáncer de mama, contra la que existe una terapia que combina anticuerpos con quimioterapia y que libera la medicación específicamente sin aumentar la toxicidad. Para estos pacientes parece haber resultados muy prometedores.

Pero...?

— Pero en el cómputo total sólo pueden beneficiarse dos o tres enfermos de cada diez, una minoría.

Los tumores cerebrales representan el 2% de los cánceres. ¿Por qué se sabe tan poco?

— Es un pez que se ha mordido la cola históricamente. Desde el punto de vista clínico, cuando existía un diagnóstico de metástasis cerebral, los pacientes eran directamente excluidos de los ensayos clínicos. ¿Por qué seleccionarlos si no habrá tiempo para que el fármaco les haga algo? Y esto de algún modo ha hecho que tampoco la metástasis cerebral se estudiara. Es ahora que varios grupos de todo el mundo como el mío intentamos entender cuáles son los puntos más débiles de estas células que entran en el cerebro: cómo lo hacen; cómo se adaptan, de dónde sacan los nutrientes y con qué células interaccionan.

Y sin conocer la biología y el ambiente en el que crecen las células tumorales esto no es posible.

— Exacto. Para diseminarse en el cerebro, las células deben atravesar la barrera hematoencefálica, que es muy selectiva. Muchas no pueden hacerlo. E incluso de las que lo consiguen, el 90% serán eliminadas porque no son capaces de adaptarse al entorno. Ésta es una primera fase que queremos entender cómo pasa, para saber qué es lo que mata estas células, pero también qué mecanismos explotan para esquivar las defensas naturales del cerebro.

¿Y cómo avanza esta línea?

— Vimos que una célula del cerebro que se llama astrocito, que normalmente tiene unas funciones de mantenimiento del cerebro, puede actuar de forma anómala cuando existe un daño. Ante una célula cancerosa, se activa y trata de rodear la zona donde se encuentra el mal para eliminarla. Y lo hace. También entendimos que algunas tienen la capacidad de confundir al astrocito para que haga cosas que no debería hacer. La célula tumoral que sobrevive a este primer ataque es capaz de cambiar la actividad del astrocito para hacerle expresar otras moléculas y que haga cosas que ya no benefician al cerebro, sino a la metástasis. Esto sin duda son malas noticias porque el tumor se adapta y modifica el cerebro para su propio beneficio. Pero desde el punto de vista de la investigación, ofrece una nueva posibilidad terapéutica: cortar la comunicación con la célula cancerosa. Por eso, ahora estamos explorando este tipo de interacciones con otro tipo de células, porque creemos que es una vía que tiene muchísimo potencial.

¿Se pueden conseguir biomarcadores para prevenir estas metástasis?

— Ojalá, pero soy pesimista. Posiblemente, porque el proceso de la cascada de la metástasis no está predeterminado totalmente por el tumor primario. Puede que haya tumores con mayor capacidad de diseminación, pero sabemos que muchas de las células que anidan en el cerebro tal vez no evolucionen nunca. Es decir, se crearían micrometástasis sin trascendencia clínica.

¿Y cómo se puede aprovechar este hallazgo para beneficiar a los pacientes?

— Intentando saber qué mecanismos permiten a algunas células progresar desde la micrometástasis hasta la macrometástasis. A un paciente con un tumor de pulmón primario no puedes decirle que debe tratarse preventivamente contra una metástasis. ¿Durante cuánto tiempo? Ahora bien, sabemos que seis de cada diez pacientes que pasan por una cirugía pueden sufrir una recaída con una metástasis en el cerebro. Si nos enfocamos en seguir la micrometástasis, sí que podríamos avanzarnos.

Para realizar todas estas investigaciones es necesaria financiación.

— Y la realidad es que España todavía dedica un porcentaje muy limitado del PIB a la investigación. Estamos en el 1,4% y tenemos países vecinos que le están dedicando más de un 2%. ¿Qué supone esto? Que los proyectos de financiación pública son menos ambiciosos. Lo que los investigadores hacemos en el laboratorio está directamente relacionado con la cantidad de dinero que tenemos. He tenido la grandísima suerte de recibir financiación del European Research Council y por primera vez he podido planear a cinco años vista. En los últimos ocho años sí ha habido una apuesta cada vez más decidida, pero desde fundaciones, algo muy encomiable, pero muy vergonzoso para las administraciones públicas.