Entre la expectativa y la prudencia: qué sabemos de la vacuna a medida contra el melanoma

BarcelonaEl anuncio de Moderna y MSD de una vacuna terapéutica para evitar la metástasis de melanoma, el cáncer de piel más agresivo, llegó el miércoles por sorpresa y disparó las acciones de estos gigantes farmacéuticos. En una nota conjunta, las compañías aseguraban que habían obtenido "resultados positivos" en el ensayo de fase 3 –la etapa en que se revisa eficacia y seguridad en pacientes antes de solicitar la autorización de comercialización–. En el comunicado, afirmaban haber alcanzado la supervivencia libre de recaída y la supervivencia libre de metástasis a distancia –en otros órganos o ganglios– en pacientes que ya habían sido sometidos a una extirpación completa del tumor. Pero no aportaron ningún dato concreto de la vacuna. Tampoco hay, de momento, una publicación científica asociada.

"Es una noticia extraordinariamente esperanzadora, pero tenemos que esperar a ver los datos completos. Y, sobre todo, queda pendiente saber la supervivencia global. El mismo estudio continuará precisamente para evaluarla", explica Eva Muñoz-Couselo, jefa del Grupo de Melanoma y Otros Tumores Cutáneos del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO). También la directora del Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y jefa del grupo de melanoma de la misma institución, Susana Puig, valora positivamente la noticia. "Conseguir incluir más de 1.000 pacientes tratados en múltiples países y centralizar la producción de estas vacunas es, desde el punto de vista logístico, muy interesante", reconoce.

El hecho de que se trate de un ensayo de fase 3 quiere decir que la investigación va más allá de un experimento con ratones y que ya está en un proceso bastante avanzado. Con todo, Puig hace un llamamiento a la prudencia y remarca que, a día de hoy, hay limitaciones a la hora de considerarla un éxito. "No sabemos si esta vacuna beneficia la supervivencia global, qué costes tendrá y si se implementará en Europa. Una cosa es presentarla a la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA, en inglés) y otra, a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)", plantea.

Ahora bien, en caso de conseguir su aprobación en Estados Unidos, podría ser un hito médico muy importante: demostraría que es posible fabricar una terapia preventiva y adaptada a las mutaciones del tumor de cada paciente. De hecho, se convertiría en un precedente de terapia oncológica basada en la tecnología de ARN mensajero, hasta ahora mundialmente conocida por su papel en la contención de la pandemia de la covid-19.

Según describen sus desarrolladores, intismeran autogene es una vacuna terapéutica personalizada que se diseña a partir del tumor individual de cada paciente y que utiliza ARN mensajero para estimular el sistema inmunitario. El objetivo: que los linfocitos T puedan reconocer el tumor y ataquen una posible metástasis antes de que se desarrolle. "Lo que es especialmente importante ahora es que esta sofisticación biológica no se ha quedado solo en una idea atractiva de laboratorio: por primera vez ha producido un resultado positivo en un ensayo de fase 3", defiende Muñoz-Couselo.

¿Cómo funcionaría la vacuna?

Simplificándolo mucho, esta terapia se adapta a las mutaciones únicas del cáncer de cada paciente. Primero hay que obtener una muestra del tumor durante la cirugía (o una biopsia) y, después, secuenciarla para identificar las alteraciones específicas. La siguiente fase es esencial: comparando el tejido tumoral con el sano, mediante técnicas bioinformáticas, se predicen qué neoantígenos –fragmentos de proteínas generadas por el cáncer, diferentes a las que hay en las células sanas– podrían ser reconocibles por el sistema inmunitario. Una vez se seleccionan entre veinte y treinta, se diseñan las secuencias de ARN mensajero para que den instrucciones al cuerpo y se fabriquen antígenos que señalen el cáncer temporalmente. Así, las defensas aprenden a reconocer el tumor como algo perjudicial.

La fabricación de esta vacuna de ARN mensajero se hace en el laboratorio. Se crea una molécula de ARN mensajero sintético que se encapsula en nanopartículas lipídicas para protegerla. Después se inyecta al paciente. Si el sistema inmunitario responde, se activarán los linfocitos T para que ataquen el tumor solo en caso de que reaparezca.

Según las dos compañías, la vacuna se debe administrar con una inmunoterapia llamada Keytruda (pembrolizumab), que puede desactivar los mecanismos de protección del tumor y potenciar la acción de los linfocitos (lo que se conoce como inhibidor de puntos de control inmunitario). Hasta ahora, las vacunas contra el cáncer intentaban dirigir el sistema inmunitario contra uno o varios antígenos compartidos por muchos tumores y, por tanto, administraban la misma vacuna a diferentes pacientes. "Aquí el planteamiento es completamente diferente: cada vacuna es única y no se utiliza de manera aislada, sino en combinación con una inmunoterapia. Mientras la vacuna intenta generar y ampliar una respuesta inmune específica contra el tumor, pembrolizumab elimina uno de los frenos que el tumor utiliza para inhibir esta respuesta", resume Muñoz-Couselo.

Pronto para dimensionar la mejora

En diciembre de 2022, Moderna y MSD anunciaron que, en ensayos clínicos, la combinación de la vacuna con Keytruda habría reducido un 44% el riesgo de recaída o muerte. En 2024, las compañías presentaron datos actualizados en la American Society of Clinical Oncology (ASCO) que mostrarían una reducción del 49% del riesgo de recaída o muerte y del 62% del riesgo de metástasis o muerte respecto al tratamiento con solo Keytruda. Y este junio, después de cinco años de seguimiento, los datos aportados por las farmacéuticas señalarían una reducción del 49% del riesgo de recaída o muerte y del 59% del riesgo de metástasis o muerte. "Esto es muy relevante porque no se ha comparado la vacuna contra un placebo o contra la ausencia de tratamiento, sino contra pembrolizumab", afirma Muñoz-Couselo.

Cataluña ha participado en este estudio y uno de los centros ha sido precisamente la Vall d’Hebron, que ha incluido activamente pacientes, si bien también había otros centros a escala estatal de Madrid, Málaga y Valencia. El tratamiento preventivo de metástasis se dirige únicamente a pacientes de muy alto riesgo de diseminación ganglionar que todavía se puede extirpar quirúrgicamente y siempre con combinación con inmunoterapia. "No serviría para tratar pacientes que ya tienen metástasis y que ya han progresado a una primera, segunda o tercera línea de tratamiento. Sería para personas a las que ya hemos operado y están libres de enfermedad", apunta Puig.

Cómo han mirado la eficacia de la vacuna? Mirando cuántos pacientes tratados recaen y el tiempo que tardan en hacerlo. "Y parece que, cuando añades la vacuna, recaen menos o tardan más en tener metástasis", resume Puig. De hecho, una de las críticas que hace la experta es que no queda demostrado un aumento de la supervivencia. Y para afirmar que cambiará el estándar de tratamiento todavía es demasiado pronto.

"Necesitamos conocer la magnitud real del beneficio, la seguridad detallada, la supervivencia global y, finalmente, que las agencias reguladoras evalúen todos estos datos. Por lo tanto, puede ser un punto de inflexión para el campo, pero todavía no deberíamos presentarlo como un nuevo estándar de tratamiento", advierte Muñoz-Couselo. Coincide Puig, que considera que lo más interesante es que se abrirían alternativas terapéuticas. "Con el melanoma, el 50% de los pacientes se benefician de la inmunoterapia, pero con otros tumores el porcentaje baja. Quizás con la vacuna se benefician más", concluye.