Joan Massagué: "Queremos atacar la metástasis antes de que sea metástasis"

Joan Massagué fue uno de los primeros investigadores en el mundo, si no el primero, en establecer un programa científico dedicado al estudio de la metástasis. Era en 2000. Entraba en territorio ignoto, nadie más se había atrevido. 22 años más tarde puede decir que ha entendido algunos de los mecanismos clave de un proceso que causa cerca del 90% de las muertes por cáncer. En su laboratorio del Sloan Kettering Institute de Nueva York, además, han empezado el desarrollo de varias propuestas de terapia que apuntan a un papel decisivo de la inmunidad en la metástasis. 

Cambiamos de milenio y cambiamos de trabajo. ¿Qué lo hace que sea así?

— Es así. En ese momento estoy libre, no tengo ningún proyecto que nos tenga a mí y a mi grupo atados. Podía elegir la biología que más me interesaba. Y di el salto consciente de que no había conocimiento sobre qué hacía que un tumor se esparciera. Sabíamos mucho de cómo se originan los tumores, pero no de lo que pasa después. 

Los primeros resultados de su laboratorio ya señalan puntos clave de la metástasis. 

— El primer paso fue estudiar por qué cuando un tumor hace metástasis se esparce a más de un órgano. Como no es lo mismo colonizar el cerebro que el hueso o el hígado, imaginamos que hacían falta herramientas diferentes. Demostramos que es así. La demostración nos sirvió para compararlas y ver las diferencias. 

¿Qué tipo de diferencias?

— Podemos ver qué genes están activados en unas células y no en otras. Y de estos genes podemos averiguar cuáles son los que efectivamente sirven para colonizar aquel órgano. El resultado fue enormemente exitoso y extendimos el estudio a otras formas de cáncer. Buscábamos una cosa única. Fue un tiempo largo y de muchas publicaciones, más de una veintena, en las mejores revistas, y el descubrimiento de dos docenas de genes implicados en el proceso.

Se iban encontrando los genes del proceso.

— Sí, pero lo que realmente fue importante fue darnos cuenta de que estas células necesitan adaptarse para no morir. La mayoría de las células que salen a hacer metástasis mueren. Las que sobreviven es porque se han adaptado a un entorno que en principio es hostil. Es decir, que las células tienen herramientas para sobrevivir y para explotar el entorno que las ha acogido. Llegar a esta conclusión supuso una dedicación de casi 14 años en mi laboratorio.

Es decir, que no hay genes mutados que haya que encontrar.

— En efecto. Hace apenas dos meses investigadores del SKI publicaron un estudio en la revista Cell en el que se analizaban 50 tipo de tumores de 25.000 enfermos, con 21 puntos de metástasis y 100.000 tumores en total. Miramos los genes conocidos y no encontramos ni uno solo, ni una sola mutación, que nos indicara un gen de metástasis. Los genes que participan están activados, están expresados cuando no toca.

Es así como comenzáis la segunda etapa. ¿Con qué planteamiento?

— La empezamos con una reflexión. A pesar de estar encontrando muchos genes y abrir la posibilidad de desarrollar terapias, siempre hablamos de enfermedad esparcida. ¿De qué le sirve al enfermo una pastilla en estas condiciones? A pesar de que den resultado positivo, el problema es que siempre queda un residuo escondido en algún rincón. 

¿Qué sale de esta reflexión?

— Terapéuticamente lo que interesa son los mecanismos comunes en todas las metástasis. Es probable que sean para dar servicio a funciones o necesidades de las células que inician la metástasis, pero justo al principio del proceso, cuando se acaban de diseminar entre los diversos órganos. A pesar de que la mayor parte de las células mueren, hay algunas que sobreviven y se están un tiempo antes de hacer metástasis. Pasa a menudo que los tumores vuelven a aparecer meses, años o incluso décadas más tarde. Es lo que llamamos metástasis durmiente o latente.

¿Qué significa a efectos prácticos?

— Si encontramos mecanismos de supervivencia comunes en todas las células, tendremos una oportunidad terapéutica sin precedentes. Podremos atacar la metástasis antes de que sea metástasis.

Y la habéis encontrado.

— Así es. Ya en los primeros experimentos vimos mecanismos comunes y células en estado latente. Nos interesa sobre todo la etapa en la que se inicia la siembra, cuando las células se diseminan por los órganos y cómo actúa la inmunidad, si las ve o no.

Así pues, se trata de hacer visibles las células latentes y traducirlo terapéuticamente.

— Estas son las líneas. Hemos identificado una molécula que impide que las células tumorales se aferren a los vasos sanguíneos una vez se han escapado del tumor primario. Hemos verificado que son las células madre de la regeneración de heridas. Por lo tanto, la metástasis es, de hecho, la regeneración del tumor. Además, todos nuestros tejidos tienen barreras naturales. Si hay alguna disfunción de la barrera, se activa un conjunto de células para repararla. Este estado, en manos de células malignas, activa la metástasis. 

O sea, que la célula que inicia la metástasis es una célula madre regeneradora. 

— Que es diferente de la que origina el tumor primario y que se ha vuelto maligno porque tiene mutaciones. Cuando el tumor presenta disfunciones, estas células se movilizan, pasan a la sangre y quedan ancladas al lomo de los capilares por esta molécula que sabemos bloquear. Hemos desarrollado anticuerpos que matan a las células que expresan esta molécula.

¿Y qué papel juega la inmunidad?

— Cuando las células malignas están aisladas y en fase latente la inmunidad no las ve, no las detecta. Cuando empiezan a proliferar, a crecer, es cuando se hacen visibles y son más vulnerables. En los estudios más recientes hemos descubierto los elementos del sistema inmune que están activos para la eliminación de las células metastáticas cuando intentan progresar.

¿Reforzando estos elementos se podrían eliminar las células que inician la metástasis?

— La idea es superactivar estos mecanismos de forma que las células metastáticas latentes sean visibles y la inmunidad las elimine. La inmunidad es el gran guardián contra la metástasis.