El genoma humano, 25 años después: así ha cambiado la medicina

El 26 de junio del 2000, el entonces presidente de los Estados Unidos Bill Clinton compareció ante las cámaras de todo el mundo para anunciar un hito histórico: la humanidad acababa de obtener el primer borrador del genoma humano, “el mapa más maravilloso e importante que ha producido jamás la humanidad”. A su lado estaba su homólogo británico, Tony Blair, un puñado de científicos y representantes de Celera Genomics, la empresa privada comandada por el genetista Craig Venter que había competido por secuenciar antes que nadie nuestro ADN.

Aquel mapa, que acabaría publicándose formalmente un año después en Science y Nature, dos de las publicaciones científicas de referencia mundiales, contenía por primera vez la secuencia completa de los 3.300 millones de letras químicas que conforman nuestro ADN y proporcionaba las coordenadas necesarias para empezar a navegar sobre un territorio hasta ese momento inmensamente desconocido.

«Antes, nuestro conocimiento en genética era comparable a los mapas antiguos, donde lo incógnito se marcaba con un "aquí hay dragones"», valora para el diario ARA el genetista y bioinformático Ewan Birney, uno de los coautores del proyecto y actual director del Instituto Europeo de Bioinformática (EMBL-EBI). “La obtención de aquel mapa nos permitió empezar a rellenar aquellos espacios en blanco”, destaca.

El proyecto Genoma Humano había arrancado 15 años antes, a finales de los 80, y fue un esfuerzo colectivo titánico, sin precedentes, que implicó a seis países, miles de científicos y cientos de laboratorios con una financiación pública inédita: 3.000 millones de dólares.

La obtención de aquella primera cartografía de la esencia humana inauguró una nueva manera de hacer ciencia basada en la cooperación internacional, el intercambio de datos y la ambición de poner el conocimiento al servicio de la sociedad. También generó una enorme expectación.

“Con este profundo conocimiento, la humanidad está a punto de adquirir un inmenso poder de curación”, aseguraba Clinton, que en aquella comparecencia pública mundial anunciaba el impacto que tendría en el diagnóstico, en la prevención y en el tratamiento de la mayoría de afecciones.

“Los próximos años los médicos tendrán la capacidad cada vez mayor de curar enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson, la diabetes o el cáncer atacando sus raíces más genéticas —afirmaba el presidente norteamericano, para, acto seguido, pronunciar una frase que hoy suena casi temeraria—: Ahora podemos imaginar que para los hijos de nuestros hijos el cáncer solo sea una constelación de estrellas en el espacio”.

Y, sin embargo, 25 años después, el cáncer continúa siendo una de las principales causas de mortalidad en el planeta, las demencias y otras enfermedades neurodegenerativas no han desaparecido y hemos descubierto que los genes no son tan determinantes como se pensaba.

“Es cierto que la secuenciación del genoma humano y la genómica posterior han contribuido de manera crucial a entender la biología humana y han tenido un impacto importante en la vida de las personas. Pero este impacto no ha sido extraordinario como se prometió”, matizaba el bioinformático del Centro de Regulación Genómica Roderic Guigó, uno de los dos catalanes —y únicos científicos de todo el Estado— que participaron en el proyecto Genoma Humano en el acto de conmemoración de los 25 años de esta hito celebrado en Madrid.

Y es que, a pesar de que el genoma contiene las instrucciones que determinan los rasgos biológicos de todos los organismos, desde el color de los ojos hasta la altura, la predisposición a padecer enfermedades y cómo responderemos a los tratamientos, “subestimamos la complejidad de cómo estas instrucciones se interpretan”, reconocía Guigó. De hecho, un cuarto de siglo después, los científicos todavía no entienden completamente cómo un cambio en alguna de las frases escritas en el libro de la vida da lugar a un rasgo concreto o a una enfermedad. El mapa les ha permitido empezar a establecer asociaciones, pero sin acabar de entender exactamente qué es lo que causa que las variaciones den lugar a resultados diferentes.

Una revolución gradual y silenciosa

Aunque las primeras expectativas eran exageradas, el genoma humano sí que ha comportado una revolución científica y médica, aunque los grandes cambios han llegado de manera gradual. “Hay ámbitos donde el impacto ha sido enorme”, asegura Ivo Gut, director del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), ubicado en Barcelona, la infraestructura de secuenciación genética de referencia en el Estado y una de las cinco más importantes en Europa.

Enfermedades minoritarias

Uno de estos ámbitos han sido las enfermedades minoritarias, donde la genómica es “casi un milagro diagnóstico”. Hace dos décadas, recuerda Gut, muchas familias pasaban años esperando un diagnóstico que, en un porcentaje significativo de casos, no llegaba nunca. Los niños acumulaban pruebas médicas invasivas, visitas a los hospitales y tratamientos inefectivos, para angustia y desesperación de las familias. “Hoy la secuenciación del genoma permite identificar el gen responsable de la enfermedad en aproximadamente la mitad de los casos”, destaca Gut, que pone como ejemplo el síndrome de Imerslund-Gräsbeck, una enfermedad minoritaria que padecen seis de cada millón de niños. Es causada por mutaciones en los genes CUBN o AMN que hacen que los niños y niñas no absorban correctamente la vitamina B12 en el intestino. Cuando se identifica y se administra una dosis hasta 12 veces superior, la recuperación neurológica puede ser muy rápida y espectacular. 

Al beneficio personal, hay que sumarle el que comporta para los servicios de salud. “Cuando calculas el coste de no saber qué pasa, el sistema de cribado temprano es mucho más barato. Detectar niños que tienen un problema y empezarles a tratar lo antes posible es mucho más eficiente”, considera Gut.

Cáncer

La genómica también ha transformado “el emperador de todos los males”. Durante décadas, se hablaba en singular del cáncer de mama, del cáncer de pulmón, del cáncer de colon, como si fueran enfermedades relativamente homogéneas. Analizar genéticamente los tumores permitió descubrir que cada uno de estos tumores esconde decenas de subtipos moleculares diferentes. Y esto resultó una sorpresa enorme.

Proyectos como el del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC), creado en 2008, una iniciativa científica global que tenía como objetivo trazar el mapa de las alteraciones de los 50 tipos más frecuentes de cáncer, descubrieron que mutaciones como TP53 o BRCA1 no eran, como hasta entonces se pensaba, exclusivas de un tumor. También que la realidad era mucho más compleja: cada tumor tenía mutaciones recurrentes, pero también una larga lista de alteraciones menos frecuentes. Y muchas de estas eran compartidas por tumores de diferentes órganos.

Comprender la enorme diversidad genética de los tumores permitió diagnósticos más precisos y avanzar hacia la medicina personalizada, aplicando tratamientos en función de las características del tumor de cada persona. También permitió entender por qué pacientes con tumores aparentemente similares respondían de manera tan diferente a tratamientos.

Y allanó el camino para encontrar mejores fármacos. “De repente nos dimos cuenta de que una terapia desarrollada para el cáncer de mama podría funcionar también en uno de riñón si compartían el mismo mecanismo molecular. Así comenzó la idea de reposicionar medicamentos”, explica Gut. Era una manera mucho más rápida, eficaz y económica para encontrar tratamientos.

Medicina preventiva

Para la catedrática de genética y experta en bioética de la Universidad de Barcelona Gemma Marfany otro de los cambios más profundos que aporta la genómica está ahora comenzando. No es que conocer el genoma nos permita predecir el futuro con exactitud, pero sí identificar riesgos y actuar antes de que aparezca la enfermedad. Avanzar hacia la medicina preventiva.

La investigadora utiliza una metáfora muy gráfica: una partida de cartas. "El genoma es la mano que nos toca al nacer. No la podemos cambiar, pero saber qué cartas tenemos nos ayuda a jugar mejor". Si tienes muchas probabilidades de desarrollar una diabetes de adulto, y lo sabes desde el inicio de tu vida, puedes tener en cuenta que es una posibilidad, y esto, considera Marfany, puede hacerte comer de manera más saludable, hacer ejercicio físico, de manera que, “en lugar de tener diabetes a los 40, quizás te la diagnostiquen a los 70 o ni siquiera llegará la enfermedad porque has jugado bien tus cartas”.

Biodiversidad

La revolución genómica no se ha limitado a la medicina. Lo extraordinario de la vida es que toda, desde la de los bacterias hasta la de las ballenas, las orquídeas o la nuestra, la de los humanos, se escribe combinando cuatro letras —AGCT, las bases nitrogenadas que forman el alfabeto químico del ADN— capaces de generar una infinidad de formas diferentes. “Que todos los seres vivos en la Tierra estemos conectados hace que sea imposible comprender la biología de un organismo sin entender la del resto”, apunta el investigador Icrea Tomàs Marquès, del Instituto de Biología Evolutiva (IBE UPF-CSIC).

La secuenciación del genoma humano abrió la puerta a poder obtener también el mapa genético de animales modelo para la investigación, como por ejemplo la rata, el ratón, la mosca Drosophila o los animales domésticos. Los mismos instrumentos desarrollados para leer el genoma humano se utilizan hoy en día para estudiar prácticamente cualquier organismo vivo. Y esto ha abierto la puerta a proyectos gigantescos como el Earth Biogenome Project, el proyecto que aspira a secuenciar todas las especies eucariotas del planeta.

“Vivimos una explosión de la genómica. Cada año se incorporan miles de genomas nuevos que permiten estudiar la evolución, la biodiversidad y la adaptación de las especies con una precisión sin precedentes”, destacaba Marquès.

También ha acelerado programas de conservación de la biodiversidad. El lince ibérico (Lince ibérico) es un ejemplo. El análisis de su genoma ha ayudado a preservar la diversidad genética de esta población de felinos endémicos de la Península, y a gestionar su recuperación. En poco más de dos décadas ha pasado de estar al límite de la extinción a superar los 2.000 ejemplares.

Y ahora la IA

Veinticinco años después de su publicación, gracias a aquel mapa hoy entendemos mejor por qué enfermamos, cómo hemos evolucionado y cuál es nuestra relación con el resto de la vida del planeta. El genoma humano, sin embargo, continúa siendo una obra inacabada. Lo que comenzó como un mapa hoy se ha convertido en una infraestructura esencial de la biología moderna que, si bien no ha revelado todos los secretos de la vida, ha cambiado para siempre la manera de buscarlos.

Ahora muchos investigadoresaseguran que la siguiente gran transformación llegará de la mano de la inteligencia artificial. De hecho, ya ha permitido predecir la estructura de millones de proteínas, un hito que hace solo unos años parecía inalcanzable. Comienza a ayudar a los médicos a identificar riesgos de salud, interpretar variantes genéticas y comprender mejor enfermedades complejas.

Pero los investigadores también piden prudencia. La IA es tan buena como los datos con los que se entrena. Y todavía hay importantes sesgos porque la mayor parte de los genomas estudiados provienen de poblaciones europeas.

“En este momento deberíamos tener buenos genomas de muchas poblaciones ya, porque si no la IA será tremendamente injusta”, alerta Gemma Marfany, de la UB, que explica que “acertará con los europeos, que es de quien hay más datos y de quien se ha alimentado y entrenado más, pero no será equitativa e, incluso, puede llegar a ser perjudicial interpretando los datos genéticos de otras poblaciones”.

La potencia de análisis y también de generación de la IA aplicada a la genómica abre la puerta al diseño de vida sintética. También, como advierte Marfany, experta reconocida en las aplicaciones sociales y éticas de la genética, a la selección y modificación de embriones humanos. “Todavía hay mucha discusión en el ámbito internacional. Mayoritariamente, Europa dice no, pero somos 400 millones de personas en un mundo de cerca de 9.000”.