Cómo estamos ganando la guerra contra el cáncer

El periodista y escritor norteamericano Clifton Leaf se preguntaba en 2004 si estábamos ganando la guerra contra el cáncer o si la estrategia seguida hasta entonces era la correcta. En un celebrado artículo publicado en la revista Fortune, el periodista hacía un análisis económico, repasaba la historia de la investigación en cáncer y evaluaba la inversión pública y privada desde que el presidente Richard Nixon firmó el Acta Nacional contra el Cáncer en 1971. La conclusión de Leaf era que las terapias disponibles en aquel momento no justificaban tanto gasto. 

La opinión experta de una veintena larga de investigadores y clínicos de todo Estados Unidos parecía darle la razón, pero no del todo. Desde los años 50 del siglo pasado hasta casi 2000, el arsenal terapéutico había crecido a razón de un único fármaco por década. Y en ningún caso aseguraba la curación. Los años 2000 arrancaban, sin embargo, con al menos media docena de medicamentos con menos efectos adversos y expectativas muy mejores. Algo bueno estaba pasando.

Casi veinte años después, aquella pequeña revuelta farmacológica está a punto de transformarse en una revolución. “Están pasando muchas cosas y todas a la vez”, describe Josep Tabernero, director del Instituto de Oncología Vall d'Hebron (VHIO), centro puntero en Europa en ensayos clínicos avanzados contra el cáncer. En estos momentos hay un goteo constante de nuevos fármacos y de estudios en fases preliminares y avanzadas que apuntan a resultados prometedores. Las razones son diversas, pero hay tres motivos principales.

El primero es el éxito de la llamada medicina de precisión. Su objetivo es encontrar moléculas que ataquen proteínas o vías específicas de las células de un tumor en la función de las cuales se quiere interferir, habitualmente maligna. Cuanto más específicas sean estas moléculas, más personalizada será la terapia. Es un campo del que “ya sabemos mucho”, dice Tabernero. El segundo punto hace referencia a la inmunoterapia, que a pesar de su “juventud”, ya ofrece resultados en forma de fármacos y promesas realistas de nuevos medicamentos. El tercero es el estudio de la metástasis, un proceso biológico conceptualmente complejo y que en muchos aspectos sigue siendo un rompecabezas difícil de solucionar.

El futuro inmediato

“No habrá nunca una sola forma de cáncer que sea relevante para un alto número de pacientes”, señala Tabernero. Esto es así porque no hay un único factor, sea genético o molecular, que sea común en todas las formas de cáncer. La primera derivada de esta constatación es que fármacos que actúan sobre un 15% o un 20% de los tumores son todo un éxito. “Hasta los años 80 solo teníamos una sola forma de cáncer de mama; hoy tenemos más de diez”, añade. La nueva realidad ha obligado a las principales agencias reguladoras –FDA en Estados Unidos, EME en Europa– a cambiar los criterios para aprobar nuevos fármacos. Hace poco más de una década solo se aprobaban fármacos que eran activos en un gran número de pacientes. Ahora lo que se busca son medicamentos que son activos para grupos más reducidos de enfermos, grupos en los que domina una variante de un tumor, como lo sería una de las formas de cáncer de mama. 

“Ahora tenemos mucho más conocimiento de la enfermedad y de sus vulnerabilidades”, expone el director del VHIO. El conocimiento se traduce en mejores pronósticos y mejores tratamientos. Y también en líneas estratégicas de investigación de los grandes centros del mundo. Un documento publicado por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York (MSKC) marca como objetivo lograr una medicina personalizada “con tratamientos que coinciden con nuestra genética y nuestra historia personal”. Es decir, terapias individualizadas que prometen ser más efectivas y causar menos efectos secundarios que las quimioterapias que se administran a un paciente medio. El objetivo se podría plantear desde cualquier centro avanzado del mundo. 

Lo mismo pasa con la investigación en inmunoterapia. El gran objetivo es que sea el mismo organismo el que haga frente a las células malignas del cáncer a partir de la acción del sistema inmunitario. “Todo el mundo tiene un sistema inmunitario, una maquinaria lista para luchar”, afirma Tabernero. El problema es que este principio es válido solo para el 25% de los tumores. Y, además, el tumor “se defiende” y “para la maquinaria” defensiva, de forma que la inmunidad deja de ser efectiva. Los medicamentos actualmente disponibles tratan de “despertar” la maquinaria que “estaba dormida pero educada para luchar contra el tumor”. Son los inhibidores de puntos de control o checkpoints, dirigidos sobre todo a fortalecer las capacidades de las células T del sistema inmunitario. “Activan y refuerzan nuestro sistema de defensas”, aclara el director del VHIO. De largo, esta es la línea de desarrollo con un número mayor de candidatos a nuevos fármacos que centros de investigación y empresas farmacéuticas tienen a la vista. 

Una segunda estrategia de inmunoterapia consiste en la manipulación de las células T de un paciente con el objetivo de atacar más fácilmente las células cancerosas. Es lo que se denomina terapia de receptor de antígeno quimérico o terapia CAR-T. Las células T se recogen de la sangre de un paciente, se rediseñan genéticamente para reconocer ciertas proteínas de las células cancerosas y se vuelven a introducir en el torrente sanguíneo del paciente. "Estamos creando fármacos vivos", exclama Michel Sadelain, director del Centro de Ingeniería Celular de MSKC. Básicamente, se trasplantan células vivas a los pacientes. En una situación ideal, tendrían que dar mejor resultado que cualquier producto químico.

Propiedades distintivas

Que no haya un factor o una característica común en todos los tumores no quiere decir que no existan “propiedades distintivas” de las células cancerosas a partir de las que se pueda orientar estrategias de investigación o líneas específicas. Robert Weinberg, investigador del departamento de biología del MIT, y Douglas Hanahan, director del Instituto de Investigación Experimental del Cáncer en la Escuela Politécnica de Suiza, son los autores de una propuesta de clasificación que ha sido aceptada universalmente y que describe cuáles son las propiedades o los sellos distintivos de las células de cualquier tumor. La lista es de gran ayuda tanto para científicos como para la industria.

En la primera versión, publicada en el año 2000, los investigadores propusieron 6 propiedades distintivas con las que querían agrupar de manera comprensible las “capacidades y características adquiridas” de las células que propician el origen y el crecimiento de los tumores y su expansión, como por ejemplo las vinculadas a la división celular. 

De 6 propiedades se pasó a 8 en 2011, con el añadido de dos “propiedades habilitantes”. Son la proliferación celular excesiva; la capacidad de esquivar las hormonas supresores del crecimiento; evitar la muerte celular; tener activada de manera permanente la capacidad replicativa, lo que convierte las células en inmortales; inducir la formación de vasos sanguíneos para nutrir los tumores; la activación de la metástasis; la reprogramación del metabolismo celular, y hacerse invisible a la acción del sistema inmunitario. Dicho de otro modo, las células se dividen sin cesar, crecen más de lo normal, se convierten en inmortales y preparan el camino para la metástasis. Los dos artículos, los del año 2000 y 2011, constan todavía en la reducida lista de los más citados en la revista Cell, uno de los grandes referentes mundiales en biología. 

En enero de 2022, Weinberg y Hanahan publican una tercera revisión en la revista Cancer Discovery, de la Asociación Americana para la Investigación en Cáncer (AACR). Como novedad añaden dos propiedades distintivas más –la inestabilidad genómica y el impacto de los fenómenos inflamatorios– y cuatro propiedades habilitantes más: la plasticidad celular, la reprogramación epigenética, la influencia del microbioma y la senescencia celular. Es decir, la alteración de cromosomas y genes, los cambios inducidos por la inflamación en el microambiente de la célula, la influencia genética de la gran cantidad de microorganismos que conviven con nosotros y las respuestas al daño celular.

Muy probablemente, admite Hanahan en un comentario editorial, el tiempo hará que estas propiedades se consoliden o bien sean intercambiadas por otras más generales. “Las ocho primeras propiedades distintivas y las dos habilitantes han perdurado en el tiempo”, escribe. De ellas “se sabe casi todo”. En cambio, de las añadidas en la última revisión todavía se está en los inicios y son muchas las cosas que “pueden cambiar”. Con la epigenética, las células madre del cáncer o la senescencia celular justo ahora empiezan a dar resultados relevantes.

“En teoría son principios generales, pero no son en absoluto inamovibles”, puntualiza Tabernero. Pone como ejemplo el caso del microbioma (bacterias, virus y hongos que tenemos en el cuerpo y condicionan la salud), que ha ido cambiando en el decurso del tiempo. “Ahora sabemos que es fundamental tanto por la génesis de los tumores como en la respuesta a los medicamentos”. La secuenciación del genoma del microbioma nos explica que al menos tenemos 4.000 especies diferentes de bacterias y otros microorganismos que viven en equilibrio en nuestro cuerpo y que la gran mayoría están porque se han incorporado y adaptado a lo largo de la evolución. La suma de todos determina una capacidad de generar proteínas beneficiosas “enorme”, pero cambios en la dieta, el uso excesivo de antibióticos y otros factores pueden hacer que haya un “exceso de bacterias equivocadas” que favorezcan la aparición de tumores.

El conjunto de propiedades distintivas también orientan la investigación. Indican aquello que es tendencia tanto en el sector público como sobre todo en la industria. Saber qué se investiga en células madre del cáncer o senescencia celular, por ejemplo, abre expectativas para el desarrollo de terapias. Por lo tanto, investigar puede abrir con más facilidad las puertas de la financiación. Es en este marco que entran la secuenciación masiva y el big data, los organoides y los anticuerpos monoclonales, todas herramientas fundamentales en la investigación actual del cáncer. La inmunoterapia, la intervención precoz o las biopsias líquidas serán complementos clínicos esenciales.