Un pequeño arca de Noé catalana de miniórganos de laboratorio

La pesadilla no había hecho más que empezar. Dos meses después de que se notificaran los primeros casos de lo que parecía un nuevo tipo de neumonía en Wuhan, China, Julia Vergara y Karl Kochanowski, como tantos otros científicos en todo el planeta, se pusieron a investigar a contrarreloj ese nuevo patógeno que amenazaba a la humanidad. Conocían bien algunos coronavirus, porque años atrás en el Centro de Investigación en Sanidad Animal (CReSA-IRTA) habían estudiado algunos que afectan a los animales. Y esto, afortunadamente, les permitía saber algunos de los trucos del SARS-CoV-2.

Pero ni mucho menos todos. Aquella nueva cepa, ¿a qué especies afectaba? ¿Cuáles podían ser reservorios? ¿Sólo las salvajes o también podía saltar entre las ganaderas? En ese momento se sucedían noticias que apuntaban a los pangolines ya los murciélagos. Pero también se detectaron casos de contagio en grandes felinos en zoos, y en granjas de visones, y la población empezaba a preocuparse por sus mascotas. Recuerdan al Negrito, ¿el primer gato documentado infectado de SARS-CoV-2 en España?

Para poder responder a todas aquellas cuestiones hacían falta estudios que implicaban coger a individuos, exponerlos al patógeno y ver qué sucedía. Una inversión de recursos bestial. Y aunque empezaron a experimentar con ratones, cada vez que salía una nueva variante, tenían que volver a empezar de cero.

Fue entonces cuando los dos investigadores del programa de Sanidad Animal del IRTA-CReSA, Vergara y Kochanowski, pensaron en los organoides, pequeñas réplicas de órganos que se realizan en el laboratorio a partir de células madre obtenidas de muestras de animales. O humanos, porque también se utilizan cada vez más en investigación de la salud humana. Aunque no son una copia 100% exacta, recrean gran parte de la complejidad de los tejidos. Por eso, valora Kochanowski, que "nos ofrecían una buena opción in vitro para sustituir a los experimentos con animales".

Único en Europa

Desde IRTA-CReSA, ubicado en el recinto de la Universidad Autónoma de Barcelona, empezaron a trabajar con el objetivo de crear un biobanco formado por estas miniréplicas de órganos de diferentes especies que les permitieran realizar todo tipo de experimentos de forma rápida y sin necesidad de utilizar ninguna bestia de carne y hueso. Dos años más tarde, en el 2023, se convirtió en una realidad: habían creado un biobanco pionero en el mundo de organoides animales. Para ello, obtuvieron financiación del gobierno español para tres años, e implicaron a IrsiCaixa, el Barcelona Supercomputing Center (BSC-CNS) y una compañía farmacéutica, Pharmamar.

"Es un proyecto complemento estratégico", afirma Natàlia Majó, jefe del programa de Sanidad Animal del IRTA-CReSA, quien asegura que "no existe ningún otro biobanco en Europa [ni en el mundo] con estas características, con la gran cantidad de organoides que tenemos, ni tampoco con la diversidad de especies que ya hay tanto". Y es que tienen desde cebras a gallinas, vacas o iguanas.

Los miniórganos que han creado son de aparato digestivo y respiratorio de más de 20 especies, la mayoría mamíferos, aunque también tienen aves y algún reptil, y de cerca de 140 individuos. De lo que más tienen es de cerdo y especias ganaderas tienen cohortes: muestras de ejemplares de diferentes edades y sexo para poder evaluar la respuesta individual frente a una infección, un fármaco o un compuesto nutricional, por ejemplo.

"Nos centramos en aparato respiratorio y digestivo porque son las dos puertas principales de entrada de los patógenos en el organismo", explica Gerardo Ceada, al frente del Biobanco de organoides de IRTA-CReSA, desde Kenia. Como la conexión wifi ha caído, después de un rato desiste de seguir intentando conectarse desde el ordenador, y opta por realizar la entrevista con el ARA desde su móvil.

Hace pocas semanas que Ceada ha aterrizado en este país de África oriental, donde permanecerá hasta octubre haciendo organoides de fauna tanto doméstica como salvaje, en colaboración con sus colegas del Instituto de Investigación Internacional en especies ganaderas, el ILRI. Y todavía espera, nos cuenta, que lleguen todos los reactivos y materiales que enviaron desde Barcelona.

"Desde esta institución africana me pasarán muestras de animales ganaderos de aquí; y hemos hecho todas las peticiones para que desde los parques de Kenia me puedan proporcionar especímenes que encuentren muertos en la naturaleza y que todavía estén frescos y se puedan utilizar. Queremos hacer organoides de gas rinocerontes, de todo lo que podamos", afirma este investigador, que recalca que el objetivo que persiguen es "en un futuro tener una representación de la mayoría de especies del mundo".

Las miniréplicas de órganos que generen tendrán que pasar todos los controles necesarios para asegurar que no contienen ningún patógeno, y congeladas con hielo seco a -80 °C, se enviarán hacia el biobanco del CReSA, en Barcelona. En el ILRI se quedarán una copia y, además, Ceada transferirá el conocimiento de cómo hacer estos organoides a sus colegas africanos.

Búsqueda sin experimentación animal

El biobanco nació con el objetivo de testar qué especies son susceptibles a patógenos para que en el caso de llegar un nuevo cóvido o gripe se pueda saber qué animales podrían contagiarse y esparcir los patógenos. Y esto, señala Ceada, permitiría tomar medidas de contención tempranas, sobre todo si se trata de fauna en contacto con los humanos, como la ganadera.

Una vez creado el organoide se puede utilizar infinitamente, sin necesidad de nuevas muestras. "Podemos infectarlos una y otra vez con nuevos patógenos y ver cómo responden cada vez", apunta Kochanowski.

En este sentido, explica que, en el contexto de la gripe aviar, en el que una variante del H5N1 empezó a saltar de las aves a las vacas, el equipo de Sanidad Animal del CReSA decidió hacer un experimento con diez especies de las que tenían organoides para, por un lado, comprobar la efectividad de emplear esta tecnología para evaluar la susceptibilidad de los animales a contagiarse y, por otra parte, de estos dos patógenos.

Así, expusieron organoides de animales como llamas, gallinas, cerdos, hurones o lobos en el H5N1 y también en el virus de la peste porcina, el H1N1. Como era de esperar, vieron que algunos animales sólo eran susceptibles a uno de los dos patógenos, como es el caso de cerdos y aves. Sorprendentemente, algunas especies, como las llamas, se infectaban, pero desarrollaban formas leves de la enfermedad, lo que podría convertirlas en reservorios.

Y otros, como el lobo, "son muy susceptibles a ambos virus". Las células de los organoides de este carnívoro morían poco después de ser infectadas tanto por la gripe aviar como por la peste porcina, añade Kochanowski. Y de hecho, esto concuerda con casos descritos en el ámbito europeo de carnívoros salvajes muertos después de haber comido a otros animales infectados.

"También hemos visto que los rumiantes salvajes no presentan mortalidades elevadas. Pero, aunque no mueren de gripe aviar, sí contribuyen a que el virus siga circulando", alerta este investigador.

Predecir futuras pandemias

Otra posibilidad que permiten los organoides, aunque desde el CReSA-IRTA aún no han empezado a explorarlo, es realizar estudios de conservación, sobre todo en el caso de especies en peligro de extinción. El zoo de San Diego, en EE.UU., por ejemplo, crea organoides a partir de las células de la piel de algunos animales, los fibroblastos, y los utiliza para evaluar si aquellas especies se pueden adaptar y hasta qué grado a los aumentos de temperatura vinculados a la crisis climática.

"Nosotros de momento estamos más orientados a infecciones y ahora hemos empezado también a utilizarlos para estudios de toxicidades y nutrición", apunta Majó. Y Kochanowski resalta que también pueden ser una herramienta muy útil para "entender a algunos de los superpoderes de algunos animales, como la resistencia al cáncer de los elefantes".

El biobanco estará abierto a otros grupos de investigación que necesiten realizar investigación en biomedicina y enfermedades infecciosas emergentes o reemergentes. Además, como el CReSA-IRTA contará con un nuevo laboratorio de bioseguridad 3, que se empezará a construir a finales del 2025 y se espera que esté terminado en el 2028, se podrán llevar a cabo estudios con patógenos, como los virus del dengue, del Nilo Occidental, del Chikungunya o la gripe aviar, y también con vectores, como los mosquitos o las garrapatas, transmi. Este laboratorio es una infraestructura estratégica de salud global, única en Cataluña y la segunda en el estado con estas características.

Por eso, el siguiente paso, espera Kochanowski será utilizar esta tecnología para poder predecir qué virus podrían convertirse en un problema. "Esto nos permitiría anticiparnos, en lugar de reaccionar, lo que sería muy útil para prepararnos para futuras nuevas pandemias".