Ingeniería de tejidos: de sembrar células a cultivar órganos en un chip

Cuando usted, lector, acabe de leer este reportaje, habrán muerto al menos siete niños menores de cinco años en el mundo por malaria, la mayoría en África. Esta enfermedad tropical desatendida, que se contagia a través de la picadura de un mosquito anófelo infectado por parásitos, afecta a cerca de 250 millones de personas cada año, y mata a 608.000, la inmensa mayoría niños y niñas pequeños, así como mujeres embarazadas, según datos de 2022 de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

La complicación más grave y letal es la llamada malaria cerebral. A diferencia de otros patógenos, como virus y bacterias, que son capaces de cruzar una auténtica muralla que envuelve y protege el cerebro, la barrera hematoencefálica, el Plasmodium se queda a las puertas y se acumula en los vasos sanguíneos que nutren al sistema nervioso central. Esto provoca inflamación, obstruye el flujo sanguíneo y puede ocasionar daños similares a los de un ictus, con importantes secuelas de por vida.

Y es precisamente esa forma virulenta y mortífera de la malaria la que decidió investigar la bióloga Maria Bernabeu cuando aterrizó en el'EMBL Barcelona, la sede que el Instituto Europeo de Biología Molecular tiene en la capital catalana desde hace siete años. "Tenía claro que quería contribuir a mejorar la salud en los países más desfavorecidos", afirma esta investigadora, que lidera uno de los siete grupos que hay en este centro de investigación.

El primer escollo, sin embargo, con el que chocó Bernabeu era cómo estudiar el origen de esta complicación neurovascular, porque, por un lado, era obviamente imposible acceder al cerebro de un paciente en el momento de la infección para ver qué estaba pasando; y por otro, no existen modelos animales que puedan replicarse como el Plasmodium infecta al huésped, a diferencia de lo que ocurre en otras muchas enfermedades, como cáncer o diabetes, lo que impide escudriñarla para entenderla.

“Empecé [durante el doctorado] utilizando células de hámster que tenían receptores humanos y que exponíamos en el parásito de la malaria”, recuerda Bernabeu. Pero claro, un hámster es un hámster y el parásito que infecta a los roedores es diferente al que infecta humanos. Después, mientras realizaba una estancia postdoctoral en Estados Unidos, compaginó el trabajo de campo en zonas endémicas, como Tanzania, Malaui e India, con la creación de modelos computacionales para intentar descifrar qué rasgos tenían en común los pacientes y por qué algunos progresaban en malaria severa. Fue entonces cuando, para tratar de completar el rompecabezas que suponía entender qué estaba pasando en el cerebro, decidió empezar a utilizar una nueva herramienta, muy potente e innovadora, con la que ya había entrado en contacto en una colaboración con un equipo de el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC): los órganos en un chip.

Bernabeu coge uno y lo muestra en el ARA: a ojos de un neófito no parece más que un pequeño cuadrado de metacrilato con un patrón impreso. Y, sin embargo, el chip aloja un sistema tridimensional que replica nada menos que la barrera hematoencefálica.

“Nos permite reproducir mucha complejidad”, asegura esta investigadora en referencia a estos laboratorios en un chip. Desde cómo es un vaso sanguíneo del cerebro hasta poner células cerebrales en la parte externa del sistema y el parásito por dentro para ver el daño que causa; o qué ocurre cuando las células inmunitarias están estimuladas y generan inflamación. "Podemos mirarlo todo despacio, de forma separada y al final ponerlo todo en conjunto para ver cuál es la respuesta general", dice.

Cambio de paradigma

La investigación de esta catalana es un ejemplo de cómo ha evolucionado la investigación biológica en los últimos 50 años y del cambio de paradigma en el que nos encontramos. “Antes se hacían las cosas muy aisladas, y ahora con los sistemas de ingeniería de tejidos podemos ponerlo todo junto y estudiar las cosas con la complejidad con la que realmente están en el cuerpo humano”, considera Bernabeu.

Esta transición en la forma de aproximarse a la biología comenzó hace unos 20 años. Después de tres décadas centrados en entender qué era un gen o una proteína, o qué había dentro de una célula, los investigadores empezaron a hacer zoom out, a abrir foco. “Es importante saber qué hace un gen, pero los genes no actúan solos, sino que interactúan entre sí. Cuando pones diez juntos, aparecen comportamientos que no tienes cuando los estudias de forma individual”, señala el investigador ICREA James Sharpe, al frente del EMBL Barcelona. Y, a continuación, empruntando un concepto de la física, remacha: “En biología, el todo es mayor que la suma de las partes”.

En este centro de investigación, que esta semana está de celebraciones porque la institución nodriza, en Heildeberg (Alemania) ha cumplido 50 años, hacen ingeniería, pionera, de tejidos. Utilizan herramientas como los chips de Bernabeu, pero también miniórganos u organoides para tratar de descifrar la complejidad de los tejidos humanos. "Es toda una nueva área de investigación", insiste Sharpe, quien comenta que se centran en el ámbito de los tejidos, de organización multicelular. “Queremos comprender cómo se organizan cientos o miles de células para realizar una función correctamente, tanto para saber cómo funciona la biología como también para poder desarrollar aplicaciones médicas”, indica este investigador.

Crecer miniórganos en el laboratorio

Esto es precisamente lo que hace otra de las científicas que trabaja en ingeniería de tejidos en el EMBL, la Talya Dayton, la última líder de grupo en incorporarse al centro. En el caso de esta estadounidense utiliza organoides para entender cómo se desarrollan los tumores. Empezó trabajando con ratones modificados genéticamente para que tuvieran cáncer de pulmón y de hígado.

“Activábamos específicamente los oncogenes para que aparecieran de manera natural los tumores”, recuerda Dayton; sin embargo, resultaba complicado identificar qué factor del contexto influía más "y para ir a la medicina, debes entender cuál es la parte que más peso tiene", destaca.

Y eso es lo que le permite precisamente utilizar organoides. A partir de muestras de pacientes, pueden hacer crecer células humanas y generar miniórganos de las vías respiratorias, una versión 3D funcional, pero simplificada del tejido que desean estudiar. "Nos centramos en las células neuroendocrinas de pulmón, que son muy raras, pero importantes porque secretan hormonas, tienen conexiones con el sistema nervioso y pueden formar tumores", explica Dayton.

Con los organoides, pueden manipularlas, estudiarlas, y realizar experimentos, como añadir nicotina y ver cómo responden; o añadir una mutación a las células y exponerlas a nicotina para testar hipótesis como “si la interacción entre la genética y el ambiente lleva a desarrollar tumores”.

También se pueden utilizar para testar fármacos. "Estamos intentando entender, en base a ciertos biomarcadores de los tumores, qué fármacos funcionan y cuáles no", apunta Dayton. Además, los organoides se pueden ir ensamblando, hasta tener todo un sistema nutrido con datos de los pacientes, para hacerlo lo más preciso posible. Además con este tipo de aproximaciones se ahorra el uso de animales de laboratorio, al menos en las primeras fases de los estudios. Son las nuevas herramientas de la biología, que están sentando las bases de la biomedicina del futuro.