Las "puertas ocultas" que pueden revolucionar el diseño de fármacos contra el cáncer o el Alzheimer

BarcelonaHay enfermedades de origen genético que la ciencia todavía no ha conseguido parar. Pero hay buenas noticias: el número de posibles dianas terapéuticas que hay en la superficie de las proteínas humanas es mucho más elevado de lo que se creía, según ha demostrado un equipo de investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona. Una técnica innovadora ha revelado la existencia de multitud de "puertas ocultas" que controlan la función de algunas proteínas, los sitios alostéricos, y que podrían utilizarse como blanco farmacológico para cambiar drásticamente la evolución de enfermedades tan diversas como la demencia, el cáncer y las enfermedades infecciosas. Toda una revolución que se gestó ahora hace tres años y que podría cambiar las reglas del juego para el descubrimiento de terapias: se podrían desarrollar medicamentos más seguros (que generen menos efectos secundarios), más inteligentes (que bloqueen solo las proteínas que causan la enfermedad) y más eficaces (que frenen la progresión). Los resultados se han publicado este miércoles en la prestigiosa revista Nature y son de acceso abierto para que más laboratorios puedan identificar dianas potenciales de forma más precisa y dirigida.

La gran mayoría de fármacos al alcance interactúan con el lugar activo de una proteína, es decir el punto donde una molécula encaja para activar o desactivar la molécula que desencadena la enfermedad. El problema con estas terapias es que muchos sitios activos de muchas proteínas son muy similares y, por lo tanto, los fármacos tienden a unirse e inhibir muchas moléculas diferentes a la vez, tanto las que provocan la enfermedad como las que no tienen nada que ver con esta. Cuando esto pasa, aparecen los efectos secundarios. Desde hace 70 años la comunidad científica ha identificado otras dianas terapéuticas contra las cuales hay medicamentos más eficaces y seguros, los sitios alostéricos, que son las partes de una proteína con capacidad reguladora y moduladora pero que se ubican fuera de las zonas de contacto con otras proteínas. Su particularidad es que son muy específicas para cada proteína y, como pueden controlar las funciones de la proteína a distancia, como si fuera un interruptor de la luz, según la coautora del estudio, Júlia Domingo, se pueden diseñar fármacos más inteligentes".

"No es solo que estos potenciales sitios terapéuticos sean abundantes, sino que hay pruebas que demuestran que se pueden manipular de muchas maneras diferentes. En lugar de solo activarlos y desactivarlos, podríamos modular la actividad como si fuera un termostato. Desde el punto de vista de la ingeniería, es como encontrar oro, porque nos da suficiente espacio para diseñar fármacos inteligentes dirigidos a lo que es malo y que omiten lo que es bueno", explica el investigador postdoctoral del CRG y coautor del artículo, André Faure.

Muchas mutaciones patógenas, incluidos numerosos iniciadores de cánceres, lo son por estos efectos alostéricos y dirigir el fármaco exclusivamente contra ellos permitiría obtener terapias mucho más específicas y eficaces. El problema con los fármacos alostéricos es que hasta ahora era extremadamente difícil saber dónde estaban y los producidos hasta ahora, por ejemplo tratamientos contra el VIH o terapias para trastornos hormonales, se han descubierto por casualidad. Ahora, sin embargo, un equipo del CRG ha mapeado estas dianas tan difíciles de encontrar en dos de las proteínas humanas más habituales, cosa que demuestra que son más abundantes e identificables de lo que se pensaba, incluso en lugares que se consideraban "dianas imposibles". Un ejemplo es el gen RAS, mutado en un tercio de los cánceres y uno de los más alterados en los de páncreas y colon, contra lo que parecía imposible encontrar un fármaco alostérico eficaz y el año pasado, después de 40 años, se consiguió.

Ingeniería aplicada a la biología

Los autores del estudio desarrollaron una técnica llamada PCA de doble profundidad (ddPCA), que consiste en "romper" expresamente los aminoácidos que forman una proteína, que da lugar a miles de versiones diferentes de la proteína con solo una o dos diferencias en la secuencia. Entonces se analizan todos los efectos de las mutaciones a la vez en células vivas en el laboratorio. "Es cómo si sospechas que falla una bujía pero, en lugar de comprobar esto, el mecánico desmonta todo el coche y revisa todas las piezas una por una. Analizando diez mil cosas a la vez, identificamos todas las piezas que son realmente importantes", resume el profesor de investigación ICREA Ben Lehner, coordinador del programa de biología de sistemas del CRG y del estudio.

Los datos obtenidos de los experimentos se introducen en redes neuronales, algoritmos que analizan los datos imitando el funcionamiento del cerebro humano, y crean mapas completos que determinan la ubicación de los sitios alostéricos en la superficie de las proteínas. Según los autores, uno de las grandes ventajas del método es que es una técnica asequible, accesible para cualquier laboratorio de investigación del mundo. Domingo asegura que para hacer estos experimentos no hacen falta instrumentos o tecnologías muy específicas o avanzadas, sino que la gran mayoría de herramientas son las básicas en cualquier laboratorio de biología molecular. “Solo hace falta acceso a un dispositivo de secuenciación de nueva generación por ADN y un ordenador, que puede ser doméstico. Nosotros proporcionamos unos protocolos y un software con algoritmos que permite extraer datos muy rápidamente”, resume. 

Uno de los beneficios de la técnica a largo plazo es su potencial para estudiar la función y la evolución de las proteínas. Los autores del estudio creen que, si se amplía, el método podría permitir predecir con precisión las propiedades de las proteínas a partir de sus secuencias de aminoácidos. "Forma parte de una visión más amplia en que la biología se puede diseñar mediante ingeniería como los aviones, los puentes o los ordenadores. Hace más de 70 años que nos enfrentamos a los mismos retos, pero resulta que son más manejables de lo que nos pensábamos. Si lo conseguimos, se abrirá la puerta a un nuevo campo con posibilidades sin precedentes", concluye Lehner.

Si se consigue, esto marcaría el inicio de una nueva era de biología molecular predictiva, que permitiría desarrollar mucho más rápidamente nuevos medicamentos y una industria limpia y basada en la biología. La esperanza de los investigadores es conseguir datos para todas las proteínas humanas que conocemos. "Si empezamos a generar mapas de efectos biofísicos de centenares y miles de proteínas, podremos entender patrones de cambio en secuencias y cambios en la función de las proteínas, y en un futuro poder predecir exactamente cómo se altera la proteína a partir solamente de su secuencia", plantea Domingo.