¿Cáncer sin mutaciones? El secreto está en la epigenética

Hace tiempo que se sabe cómo se origina un cáncer: para que una célula se vuelva maligna, es necesario que acumule mutaciones de manera progresiva en varios genes clave. Las mutaciones hacen que estos genes se desregulen, es decir, que fabriquen proteínas anómalas, y entonces la célula comienza a comportarse de manera anárquica y peligrosa para el organismo, multiplicándose sin cesar. Estas mutaciones son alteraciones permanentes en la secuencia del ADN que hacen que cambie la información genética que contiene. Las cosas que causan cáncer, por tanto, son sólo las que pueden dañar el ADN, como por ejemplo la radiación ultravioleta, o sustancias químicas tóxicas como las que existen en el tabaco. Un artículo publicado recientemente en Nature pone en duda este dogma universalmente aceptado y demuestra, por primera vez, que también se pueden formar tumores sin necesidad de mutaciones, al menos en moscas.

Los organismos pluricelulares tenemos un problema: es necesario que cada una de nuestras células siga un orden establecido y cumpla rigurosamente las funciones asignadas si queremos sobrevivir. El programa genético que tienen guardado en su interior es la garantía de que será así. Todo iría muy bien si no fuera que el paso del tiempo y el azar degradan las instrucciones de estos manuales imprescindibles para la vida, como un libro que se vuelve ilegible cuando la tinta se va borrando. Por suerte, tenemos sistemas para corregir estos errores y, si esto no es suficiente, existen maneras de destruir las células que tienen los genes dañados, de forma que dejen de ser un peligro. Pero, de vez en cuando, alguna escapa a los mecanismos de vigilancia y sale adelante con el ADN alterado cuyos resultados pueden ser nefastos. Ésta es la única receta para que aparezca un cáncer... o al menos eso se pensaba.

El rol de los cambios epigenéticos

El grupo dirigido por los doctores Martínez y Cavalli, de la Universidad de Montpellier, ha dado la vuelta a esta noción con un estudio en la mosca de la fruta, la famosa drosófila, que se usa mucho en experimentos de biología. Para entender mejor la formación de un cáncer, los científicos investigaron los efectos de los cambios epigenéticos en el proceso. Se trata de una serie de modificaciones químicas de la molécula de ADN que no alteran la información genética en sí misma, pero sí cómo se lee. Se sabe que en los cánceres, como en otros muchos procesos, se acumulan modificaciones epigenéticas que contribuyen a la enfermedad activando y desactivando genes, pero no se pensaba que esto fuera suficiente para formar un tumor.

Los científicos modificaron genéticamente las moscas para que no fabricaran unas proteínas llamadas polycomb, que se encargan de poner modificaciones epigenéticas por todo el genoma. De este modo, un grupo de genes que normalmente están silenciados gracias al control de las polycomb, pasaban a estar inesperadamente activos, incluyendo algunos que suelen verse funcionando más de la cuenta en cánceres, como los de la familia JAK-STAT. Sorprendentemente, esto era suficiente para causar tumores en las moscas en ausencia de mutaciones, algo que nunca se había visto. Si se hacía que las moscas volvieran a producir las polycomb una vez que los tumores estaban formados, éstos no retrocedían, lo que demuestra que el proceso que había comenzado con los cambios de patrones epigenéticos era irreversible.

Las proteínas polycomb no son sólo una parte importante de la regulación de la información genética en los insectos, sino que los mamíferos también tenemos, lo que hace pensar que esto también podría ocurrir en humanos. De hecho, ya se han visto problemas en las polycomb en algunos cánceres, pero creía que era un proceso secundario. El artículo sugiere que podrían tener un papel más importante de lo que pensábamos en la formación de tumores.

No sólo cambios irreversibles en los genes

Estos experimentos no ponen en duda todo lo aprendido sobre la formación de un cáncer: la explicación al comportamiento anómalo de la célula cancerosa que lo origina todo y sus descendientes sigue siendo que una serie de genes importantes no está haciendo el trabajo que les toca. La diferencia es que esta desregulación parece no requerir que haya cambios permanentes en los genes, como se pensaba hasta ahora, sino que podría ser suficiente con modificaciones químicas reversibles del ADN para conseguir el mismo efecto. Ahora habría que ver si en humanos esto ocurre de forma espontánea.

Que las modificaciones epigenéticas juegan un papel en nuestros cánceres no es nada nuevo, pero hasta ahora no se habían visto en ausencia de mutaciones, quizás porque no se había buscado bien, o quizás porque las mutaciones acaban apareciendo de todos modos, aunque no sean necesarias para poner en marcha el proceso. Esto ocurriría porque el genoma de la célula transformada acaba siendo inestable, lo que favorece que aparezcan mutaciones tarde o temprano. En todo caso, la epigenética del cáncer adquiere mayor relevancia después de este estudio que, probablemente, estimulará la investigación que se está realizando actualmente en los efectos antitumorales de los fármacos que pueden revertir las modificaciones químicas del ADN.