Carrera a contrarreloj para salvar a Carmen

BarcelonaUn día notó, sorprendida, cómo la mano se le iba. Luego fue una pierna. Y empezó a tropezar ya caer. "Serán los zapatos, que ya están demasiado destartalados", pensó. Al fin y al cabo, Carmen Cruïlles llevaba un año viajando por todo el mundo con el mismo calzado y una mochila en la espalda. Sin embargo, en Australia empezaron los temblores. "Es cansancio", o "Es ansiedad", le decían los médicos quitándole importancia. Y, sin embargo, la inquietud crecía en su interior. Cuando en octubre se reunió con su madre, en Filipinas, para celebrar su 28 aniversario, su madre, al verla, le dijo seria que tenía que volver "ya" hacia Barcelona para que la miraran bien.

Así empezó el periplo de un año de Carmen por especialistas de todo tipo, consultas y hospitales catalanes. "Me decían que no tenía nada, que estaba llamando la atención", recuerda todavía con cierta rabia a esta joven barcelonesa. La primera médica que le hizo caso de verdad fue la de cabecera, en su CAP, quien identificó que los temblores continuos de las manos eran mioclonias, pequeños movimientos repetitivos síntoma de una crisis epiléptica.

"Recibir un primer diagnóstico de epilepsia me tranquilizó porque conocía la enfermedad y sabía que podía salir adelante", explica la joven, que después de un fin de semana en el que sufrió una fuerte crisis acabó yendo a manos de Pablo Villoslada, jefe del servicio de neurología del Hospital del Mar. Un encefalograma reveló que sufría una epilepsia parcial continua: el hemisferio izquierdo de su cerebro estaba continuamente haciendo crisis epilépticas. Y la causa típica era la encefalitis de Rasmussen, una enfermedad que padecen 2 personas de cada 10 millones de personas en el mundo.

"Mi sorpresa fue que Carmen era una paciente de 28 años, cuando esta enfermedad comienza entre los tres meses de vida y los tres años", recuerda Villoslada. Y es que si la encefalitis de Rasmussen es muy poco frecuente –es de las llamadas enfermedades ultrararas–, en adultos todavía lo es más: sólo uno de cada 10 casos aparece en la adolescencia o edad adulta.

Un caso con eco internacional

Hacía dos años que Villoslada había vuelto a Catalunya después de más de dos décadas en San Francisco trabajando con enfermedades neurológicas inflamatorias autoinmunitarias. La más conocida es la esclerosis múltiple, pero hay muchas más, como la neuromielitis óptica o enfermedad de Devic, que ataca el nervio óptico y la médula espinal, o la encefalitis de Rasmussen, crónica y progresiva, y que causa ningún deterioro cognitivo y motor, para la que no existe. Tampoco se sabe la causa, sólo que un tipo de células de defensa, los linfocitos CD8, atacan a las neuronas.

Por eso de momento Carmen recibe un tratamiento para tratar la epilepsia y una inmunoterapia. "Como es una enfermedad tan poco frecuente no se han realizado ensayos clínicos para ver qué fármacos y en qué dosis son más adecuados, por tanto vamos haciendo pruebas valorando riesgo-beneficio", explica Villoslada. Ahora mismo, parece funcionarle el tocilizumab, un fármaco inmunosupresor utilizado para tratar la artritis reumatoide. Desde que se lo empezaron a dar el año pasado, los marcadores de daño neuronal que Carmen tenía por las nubes han bajado considerablemente.

Ahora el caso de esta barcelonesa ha impulsado un ambicioso proyecto internacional de investigación liderado por Villoslada que tiene como objetivo generar el biobanco de muestras de esta mayor enfermedad del planeta para poder realizar estudios genéticos e inmunológicos muy exhaustivos que permitan encontrar una diana. "Si sabes cuál es la diana, sabes qué linfocitos debes atacar, lo que nos permitiría desarrollar tratamientos con nuevas terapias, como una CAR-T", añade el neurólogo.

Aunque en los últimos años ha habido algunos movimientos a nivel de la Unión Europea para financiar la investigación de estas enfermedades, sigue siendo fundamental para conseguir los recursos necesarios el papel de las asociaciones de pacientes y de iniciativas como la que impulsa Carmen con el apoyo de su familia, la iniciativa Resolve (se puede colaborar en https://resolveproject.help/).

De momento los investigadores del Hospital del Mar ya están diseñando la estrategia terapéutica para bloquear los linfocitos específicos que en el caso de Carmen atacan su cerebro. Trabajan con una terapia CAR-T en la que utilizarán ARN para simplificar el proceso de fabricación y bajar el coste de producción. "Sé que lo conseguiremos", asegura Carmen con una sonrisa honesta. Impresiona la fuerza, el empuje y el convencimiento de esta mujer.

El primer paso: poder diagnosticar

Como la de Carmen, se conocen al menos 7.000 enfermedades minoritarias que afectan a unos 300 millones de personas en todo el planeta, unos tres millones en España. Lamentablemente, para el 95% de estas enfermedades, que padecen sobre todo criaturas y suelen ser neurodegenerativas y crónicas, con elevada discapacidad y un enorme impacto en las personas que las padecen y sus familias, no existe ningún tratamiento efectivo. Es más, conseguir diagnosticarlas es muy complicado y en algunos casos se puede tardar años, porque son muchas y variadas, y además dentro del mismo grupo de enfermedades puede haber un enorme abanico de manifestaciones y de gravedad.

Para identificarlas se secuencia en la mayoría de casos el exoma –sólo la parte donde están los genes que codifican para proteínas–, a partir de una muestra del paciente. "Cuanto más rápido se diagnostica, mejor puede ser el pronóstico", señala Assumpció Bosch, catedrática de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) e investigadora del departamento de bioquímica y biología molecular y del Instituto de Neurociencias de la UAB.

Esta experta en enfermedades genéticas pone el ejemplo de la fenilcetonuria, una enfermedad muy grave que puede provocar un deterioro cognitivo muy importante en niños. "Si se identifica en el inicio de la vida, sólo cambiando la dieta del bebé le permite un desarrollo normal y le evita un retraso mental profundo", destaca.

Algunas enfermedades minoritarias se pueden diagnosticar con la prueba del talón que se practica a los niños recién nacidos. Sin embargo, "hay muchas para las que no hay cuidado o que los tratamientos son tan caros que no están incluidos en la cartera de servicios de la seguridad social, que no se incluyen en la prueba del talón. Esto hace que hasta que el niño no empieza a tener síntomas, no se diagnostican", lamenta Bosch.

Convivir con la incertidumbre

Pese a las pruebas genéticas, en uno de cada dos casos el diagnóstico no va a llegar. Es el caso de Jana, nombre ficticio, de 7 años. A los 5 meses de vida sus padres empezaron a notar que la niña no hacía nada de lo que veían en otros niños de su entorno, como tomar objetos, y tenía la mirada perdida. Tras descartar problemas auditivos y visuales, vinieron las pruebas neurológicas, que confirmaron que los movimientos repetitivos con los brazos y la agitación que sentía por las noches se debían a un tipo de crisis epilépticas. Pese a realizar pruebas genéticas –un exoma– tanto a ella como a sus padres no consiguieron identificar qué mutación tiene.

"Eso hace que estemos solos, que no sepamos qué podemos esperar, que no tengamos fármacos para tratarla, y que tampoco podamos asociarnos con otras familias para cerrar filas y buscar soluciones", lamenta, abatido, Víctor el padre de la niña.

La enfermedad que padece Jana está catalogada como encefalopatía epiléptica. Además de los medicamentos para controlar las crisis, desde hace poco lleva también un estimulador del nervio vago que le ayuda a prevenir las convulsiones, o al menos a hacerlas más cortas. No habla ni anda, y es totalmente dependiente.

"Sobre todo en los primeros años sentíamos mucha angustia, porque no sabíamos qué sería capaz de hacer", recuerda Víctor, que añade: "Hemos aprendido a vivir con la incertidumbre de no saber qué pasará y con la frustración de ver que nuestra hija no avanza y que no sabemos cómo evolucionará".

Aunque el diagnóstico no es el final del proceso en la inmensa mayoría de minoritarias, sí abre la puerta a mejorar la calidad de vida de los pacientes. "Para empezar, puedes anticipar la evolución de la enfermedad y posibles complicaciones", dice Encarna Guillén, jefe del área de genética del Hospital Sant Joan de Déu y coordinadora estratégica del proyecto sobre enfermedades minoritarias Únicas.

"Identificar la patología te permite intervenir con una terapia más específica. Y además, saber qué gen está alterado permite conocer cómo se transmite la enfermedad, si los padres u otros familiares pueden ser portadores, y así asesorarles para que no se siga transmitiendo", añade.

En los casos como el de Jana, en los que el exoma y los estudios bioquímicos y metabólicos no han permitido identificar su causa, los datos "se revisan periódicamente, porque la ciencia avanza y se asocian nuevos genes a enfermedades": "De esta manera, con el tiempo, podemos ir resuelto hasta Guillén. En este sentido, en Sant Joan de Déu se están creando grupos multidisciplinares precisamente para identificar a todos los pequeños pacientes que quedan sin diagnosticar y establecer un programa de revisión periódica de los casos.

La terapia génica, una esperanza

En San Juan de Dios existen actualmente más de 300 ensayos clínicos en marcha, la gran mayoría dedicados a enfermedades minoritarias. "Estamos avanzando mucho en la posibilidad terapéutica", afirma Guillén, quien pone como ejemplo la atrofia muscular espinal, hasta hace unos años letal para los bebés que nacían con la enfermedad. "Hoy, en cambio, disponemos de varios tipos de terapia, entre ellas la génica", añade.

De hecho, los expertos entrevistados para este reportaje consideran que la terapia génica está abriendo una brecha de esperanza para muchos pacientes. "Es uno de los tratamientos más prometedores, porque permite, aunque no se conozca la causa o el mecanismo, sólo aportando un gen sano, corregir la enfermedad", explica Bosch.

Muchas de las patologías minoritarias están causadas por un solo gen, lo que permite realizar en el laboratorio una copia sana del gen mutado, ponerlo dentro de un vector viral, que actúa como un tipo de caballo de Troya, capaz de entrar en las células afectadas, y depositar el gen corregido.

En este sentido, el grupo de investigación de la UAB y el VHIR, donde está Bosch, ha desarrollado una terapia génica para la ELA que está en la fase final antes de dar el salto a la clínica. También otra para la paraparesia espástica 52, financiada por la iniciativa La Lucha de Abril, que han impulsado a los padres de una niña de Badalona. En España sólo hay tres pacientes de esta enfermedad neuromuscular degenerativa, y en todo el mundo unos 55. Ya han obtenido resultados muy positivos con ratones y esperan poder llegar a la clínica en dos o tres años.

El investigador Antoni Matilla, jefe de la unidad de neurogenética del Institut Germans Trias i Pujol en Badalona, ​​a través de un spin-off llamado BioIntaxis, ha logrado desarrollar una terapia génica para la ataxia de Friedrich, una enfermedad neurodegenerativa, progresiva, que acaba provocando la muerte de los pacientes. Este posible tratamiento se prevé que empiece ensayos clínicos en humanos en el 2026.

"Son chavales que hacen deporte y un día empiezan a tropezar, a ser más torpes, a caer ya perder sensibilidad en las piernas", explica Matilla. La padecen unas 4.000 personas en toda la península. En este caso sí se conoce lo que le ocasiona: una mutación en un gen que se encarga de regular la energía de la mitocondria, la central de energía de las células.

Los pacientes levantaron los primeros fondos para investigarla, después Matilla recibió financiación de ayudas competitivas, como los CaixaImpulse de la Fundación La Caixa. "Estamos muy cerca. Lo hemos probado en ratones y se curan, recuperan el movimiento. Y en primates hemos visto que es segura. Somos los únicos en Europa que hemos logrado desarrollar una terapia así. Recibimos correos de personas de todo el mundo que quieren participar en nuestro ensayo", explica el investigador, quien asegura que estamos en un momento esperanzador.