¿Por qué las mujeres sufren más enfermedades autoinmunes? Un estudio apunta al cromosoma X

Las mujeres tienen muchas más probabilidades que los hombres de ser atacadas por su sistema inmunitario, lo que se traduce en una serie de enfermedades denominadas autoinmunes, como el lupus y la esclerosis múltiple. Un estudio publicado recientemente nos da una explicación basada en el cromosoma X.

La investigación, publicada en la revista Cell, plantea la posibilidad de que un grupo especial de moléculas presentes en el segundo cromosoma X de las mujeres desoriente en ocasiones el sistema inmunitario.

Según unos expertos independientes, es poco probable que estas moléculas sean el único motivo por el que las enfermedades autoinmunes afectan más a las mujeres pero, si estos resultados se confirman en experimentos posteriores, quizás se podrían diseñar nuevos tratamientos basados ​​en estas moléculas en sitio de partir de los fármacos actuales, que debilitan todo el sistema inmunitario.

“Quizá esta estrategia sea mejor”, dice Howard Chang, genetista y dermatólogo de Stanford que ha dirigido el nuevo estudio.

El segundo cromosoma X

Los embriones masculinos y femeninos llevan 22 pares de idénticos cromosomas. El par número 23 es diferente: las mujeres tienen dos cromosomas X, mientras que los hombres llevan un cromosoma X y un cromosoma Y, combinación que determina el desarrollo de los órganos sexuales masculinos.

Todos los cromosomas contienen unos genes que, cuando “se ponen en marcha”, producen unas proteínas que actúan dentro de las células. Lo lógico sería que las mujeres, con dos copias del X, produjeran el doble de proteínas X que los hombres. Sin embargo, resulta que producen aproximadamente la misma cantidad. La razón es que uno de los dos cromosomas X está silenciado.

Como explica Chang, una molécula llamada Xist se engancha “como el velcro” en el segundo cromosoma X. Cuando cientos de moléculas Xist se enredan alrededor del cromosoma X, lo desactivan totalmente.

Silenciar uno de los cromosomas X es fundamental para la salud de las mujeres. Si un gen del segundo cromosoma X escapa al control de las Xist, se producirá un exceso de proteínas, algunas de las cuales podrían ser tóxicas.

En el 2015, al doctor Chang se le ocurrió que ese silenciamiento podría tener también un lado negativo. Tuvo esta epifanía cuando se preparaba para presentarse a los exámenes del colegio de médicos para renovar su certificación como dermatólogo.

Estudiante para la prueba tuvo que repasar las enfermedades autoinmunes y memorizar el nombre de las proteínas humanas que pueden ser atacadas por un sistema inmunitario desorientado. Cuando miró la lista, le sorprendió encontrar algunos nombres conocidos.

Durante los ratos que no ejerce como dermatólogo, Chang investiga el cromosoma X en su laboratorio. Así se dio cuenta de que muchas de las proteínas relacionadas con enfermedades autoinmunes también ayudaban a la molécula Xist a silenciar el cromosoma X. Y pensó que quizá no era una casualidad.

Las moléculas Xist

Este nuevo estudio es el resultado de años de investigación para comprobar su intuición de que las moléculas Xist pueden causar enfermedades autoinmunes. Con sus colegas estudió una cepa de ratones en la que las hembras presentan un riesgo muy elevado de padecer lupus, una enfermedad autoinmune, mientras que los machos nunca desarrollan casos graves.

Los investigadores modificaron genéticamente los ratones machos para que produjeran Xist, como las hembras. Y según Chang: “En cuanto los ratones machos expresan la molécula Xist, comienzan a presentar unos niveles mucho peores de enfermedades inmunes”.

Los investigadores también descubrieron que los pacientes de lupus u otros trastornos autoinmunes tenían en la sangre unos niveles muy altos de anticuerpos contra las proteínas relacionadas con la molécula Xist

Chang sospecha que las enfermedades autoinmunes pueden aparecer dentro del cuerpo de una mujer durante el proceso normal de muerte celular. Las células se abren y vierten sus moléculas en el torrente sanguíneo. En el caso de las mujeres, estos residuos incluyen muchas moléculas Xist y las proteínas adheridas.

Cuando una célula inmunitaria tropieza con una molécula Xist, también se encuentra con el elevadísimo número de proteínas que lleva enganchadas. Esta experiencia inusual puede desorientar a las células inmunitarias, que entonces empiezan a producir por error anticuerpos contra las proteínas Xist.

Desde el momento en que el sistema inmunitario comienza a tratar las proteínas Xist como si fueran el enemigo, también puede empezar a atacar otras partes del cuerpo. Esto ocurre porque todas las células llevan fragmentos de sus proteínas pegados a su superficie, donde pueden inspeccionarles las células inmunitarias. Chang cree que, si una célula inmunitaria encuentra un fragmento de proteína Xist, matará a la célula portadora.

Bonita pero frustrante

Montserrat Anguera, una genetista de la Universidad de Pensilvania que no ha participado en el estudio, cree que esta hipótesis es plausible. Pero también señala que hay personas –también varones– que producen anticuerpos contra estas mismas proteínas sin desarrollar enfermedades autoinmunes.

Melissa Lechner, una endocrinóloga de la Universidad de California en Los Ángeles que tampoco ha participado en la investigación, comenta que, aunque el nuevo estudio es fascinante, es posible que las proteínas Xist se limiten a estimular la autoinmunidad en puesto de ser el detonante causante de una enfermedad. "Con estos datos no puedo distinguir una cosa de la otra", afirma.

Otros estudios apuntan a que el cromosoma X favorece las enfermedades autoinmunes de otros modos. Por ejemplo, este cromosoma trae una serie de genes para producir proteínas que hacen de señales entre las células inmunitarias. Si uno de estos genes escapa y no está desactivado, puede emitir unas nuevas señales que siembren la confusión en el sistema inmunitario.

El desafío que afrontan ahora los científicos es averiguar cómo se combinan todos estos factores para provocar este sesgo de género en las enfermedades autoinmunes. Como dice la doctora Anguera, "la biología es así: bonita pero frustrante".