Guerra al cáncer que no responde a la quimioterapia

Un 30% de los enfermos de cáncer no responden adecuadamente a la quimioterapia, lo que complica el tratamiento y obliga a buscar alternativas. Entre ellos, además, 1 de cada 10 pacientes son multirresistentes y no les funciona ninguno de los tratamientos convencionales, lo que significa que se acaban encontrando en un callejón sin salida. Los que sufren esta situación y tienen cáncer de colon y estómago presentan una alteración en el material genético. En concreto es una pequeña molécula la que hace que ningún tratamiento les funcione desde el principio. Este mecanismo molecular lo acaban de identificar los investigadores del programa de epigenética y biología del cáncer del Idibell, que dirige Manel Esteller.

En este trabajo, que publica la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), los investigadores han observado que los pacientes portadores de esta alteración también sufren los cánceres más agresivos. "Generan resistencia de entrada y eso hace que el cáncer sea más agresivo", explica Esteller.

Efecto dominó

Esta molécula que forma parte del genoma -y que ha sido bautizada con el nombre TP53TG1- tiene un efecto dominó. Cuando funciona con normalidad frena la acción de otra molécula que, al mismo tiempo, se encarga de frenar un gen que en última instancia accede al núcleo de la célula y activa la multirresistencia. "Se trata de una molécula de ARN y su función, en células sanas, es prevenir la activación de la proteína YBX1 -la que activa los oncógenos-. Pero sin su vigilancia, en tumores gastrointestinales la proteína activa cientos de oncógenos que impiden la muerte de las células malignas inducida por los fármacos antitumorales", explica Esteller.

Este fragmento de ARN es un elemento epigenético, es decir, uno de los muchos interruptores que hacen que los genes se activen o no. El paciente podría sufrir esta alteración incluso antes de manifestar el cáncer. No es hereditaria, y por tanto se adquiere por el ambiente. Lo que no se sabe es qué elemento del entorno la provoca. Puede ser "desde puro azar hasta la exposición a algún elemento tóxico", explica Esteller. En todo caso se desconoce.

El complejo engranaje molecular que acaban de describir los investigadores catalanes deja a los pacientes sin alternativas, ya que está detrás de la resistencia a los fármacos más comunes para el tratamiento del cáncer. "Son fármacos como el 5-fluorouracilo, el oxaliplatino o irinotecán, pero también otros medicamentos nuevos dirigidos a dianas moleculares muy recientes, como los inhibidores de quinasas", explica Esteller. "Ahora lo que tenemos que hacer es estudiar si queda algún fármaco que se escape de este mecanismo de quimiorresistencia múltiple", añade el investigador.

Necesidad de alternativas

El hallazgo también abre la puerta al desarrollo de otros fármacos que permitan devolver la actividad normal de la molécula TP53TG1 y así volver a frenar la expresión de los oncógenos que hay detrás de la multirresistencia. "Significaría recobrar la sensibilidad de estos tumores a los fármacos que hemos analizado", dice Esteller. Ahora bien, también hay que analizar si actuando logra un impacto global.

Este no es, sin embargo, el único mecanismo molecular que hay detrás de la falta de respuesta a la quimioterapia. En Cataluña, por ejemplo, el Instituto Catalán de Oncología (ICO) también estudia la resistencia a la quimioterapia con el proyecto ProCure. "En 2015 el ICO destinó 3,5 millones de euros, el 40% del presupuesto en fármacos, a combatir los casos de pacientes resistentes sólo en cáncer de mama", explica Miguel Ángel Pujana, investigador del programa ProCure.