El "autostop" celular que podría explicar el avance del Alzheimer

BarcelonaLa enfermedad de Alzheimer probablemente no tiene una única causa. Por ello, la comunidad científica continúa estudiando los cambios que se producen en el cerebro de las personas afectadas para determinar si son el origen de la enfermedad o una consecuencia del proceso neurodegenerativo. Actualmente, dos hipótesis concentran buena parte de la investigación. La primera, dominante durante décadas, apunta a la acumulación de placas de beta-amiloide, depósitos de fragmentos de proteína que se acumulan entre las neuronas. La segunda se centra en la proteína Tau, que forma agregados dentro de las neuronas en forma de ovillos y se asocia a la muerte neuronal. Un estudio publicado este lunes en la revista Cell por la Universidad de Utah Health —con el apoyo de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de Estados Unidos— profundiza en esta segunda hipótesis. El trabajo indica que una proteína cerebral llamada Arc puede facilitar la propagación de la Tau desde neuronas enfermas hasta neuronas sanas.

Dirigidos por el profesor de neurobiología Jason Shepherd, los investigadores de la University of Utah Health han descubierto, en ratones, que el Arc es necesario para que la Tau tóxica se propague. Normalmente, el Arc actúa como un mensajero esencial entre las células cerebrales: se envuelve dentro de una burbuja microscópica, llamada vesícula extracelular, que se desplaza de una neurona a otra transportando información importante. Pero este funcionamiento natural puede verse alterado por la Tau tóxica, que puede adherirse a él para aprovechar el transporte y pasar de una neurona enferma a una sana. Como si hiciera autoestop y esperara un coche que la llevara al otro lado del cerebro. Si bien todas las neuronas contienen Tau, en la enfermedad de Alzheimer esta empieza a agruparse formando grandes ovillos pegajosos en el interior de las neuronas, lo que acaba provocando la muerte celular.

"Los ovillos de Tau se enganchan entre sí y bloquean el transporte dentro de la neurona. Pero se pueden descomponer en pequeños monstruos pegajosos, llamados semillas de Tau, que después se pueden transferir a una nueva neurona. Y cuando esta semilla de Tau entra en contacto con Tau sana, es capaz de corromperla. Así, la patología comienza de nuevo en una neurona sana", plantea Mitali Tyagi, investigadora postdoctoral en la Washington University in St. Louis y primera autora del artículo mientras era estudiante de doctorado en neurociencia en el laboratorio de Shepherd. Si se pudieran desarrollar terapias dirigidas a esta propagación, podrían convertirse en una herramienta poderosa para impedir que la enfermedad de Alzheimer continúe avanzando, proponen los investigadores.

Para comprobar su hipótesis, el equipo usó ratones con Alzheimer. Allí constataron que las vesículas extracelulares contenían tanto Arc como Tau "pegajosa", y que estas pequeñas burbujas de Arc y Tau podían infectar células sanas e iniciar la formación de nuevos ovillos de Tau. En cambio, en los ratones con Alzheimer que no tenían la proteína Arc, estas vesículas casi no contenían Tau y ya no podían propagar la enfermedad a nuevas células. "Cuando eliminamos Arc, observamos que la transferencia de Tau se reducía de manera muy, muy importante. Prácticamente había desaparecido", afirma Tyagi.

Lejos de probarlo en humanos

Atendiendo a estos resultados, sería sencillo caer en la trampa de pensar que bloquear Arc podría servir para tratar el Alzheimer. Pero, en biología, pocas veces las cosas son tan simples. En el caso de Arc, esta proteína también podría tener un papel protector en las primeras etapas de la enfermedad. Al eliminar el exceso de Tau tóxica, Arc parece ayudar a las células enfermas a mantenerse vivas durante más tiempo. Los investigadores observaron que, en los ratones que no tienen la proteína y, por tanto, no pueden expulsar la Tau tóxica de las células enfermas, estas células mueren más rápidamente.

"Cuando Arc está ausente, la Tau queda atrapada dentro de las neuronas y se acumula hasta alcanzar niveles tóxicos. Cuando Arc está presente, la Tau puede liberarse mediante las vesículas extracelulares. Aunque esto ayuda a reducir la acumulación de Tau dentro de la neurona original, la Tau liberada puede ser captada por neuronas sanas vecinas, lo que favorece la propagación de la patología", explica Tyagi. Esto sugiere que una estrategia terapéutica potencialmente más eficaz sería impedir que la Tau tóxica entre en las células sanas en lugar de evitar su liberación desde las células enfermas.

Ahora bien, estos resultados se han obtenido en ratones. Los investigadores también encontraron vesículas extracelulares que contenían tanto Arc como Tau en tejido cerebral humano, lo que sugiere que la Tau probablemente se propaga de manera similar en las personas. Sin embargo, todavía se necesita mucha más investigación antes de que se pueda desarrollar una terapia que llegue a los humanos. "Pero esto podría abrir nuevas vías para llegar a desarrollar un nuevo tratamiento", dice Shepherd. En concreto, subraya, una terapia que pueda bloquear las vesículas extracelulares que contienen Tau tóxica "en pleno trayecto", después de que hayan sido expulsadas por las células enfermas, pero antes de que puedan infectar a las sanas. Estas terapias no repararían los daños ya existentes en el cerebro, pero podrían evitar que la enfermedad continúe progresando. Esto querría decir evitar más daño cerebral y un deterioro cognitivo adicional.