Un "lápiz corrector" revoluciona el tratamiento de las enfermedades raras
El pionero en edición genética David Liu crea una herramienta con potencial para tratar un tercio de las patologías minoritarias identificadas
BarcelonaEn el mundo se conocen unas 7.000 enfermedades raras y aproximadamente ocho de cada diez son de origen genético, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Dado que suelen ser causadas por mutaciones únicas y tienen una baja afectación –por considerarse raras deben tener una prevalencia inferior a cinco casos por cada 10.000 personas–, han sido un área muy poco explorada e infrafinanciada. Ahora, el equipo que lidera el investigador estadounidense David Liu, profesor en la Universidad de Harvard, miembro del Instituto Broad de Estados Unidos y pionero de dos potentes tecnologías de edición genética, propone una nueva estrategia que podría cambiar las reglas del juego. PERT, por sus siglas en inglés de Prime Editing-mediated Readthrough of Premature Termination codones, es una solución molecular experimental que tiene potencial para mejorar enormemente el tratamiento de al menos un 30% de las patologías minoritarias identificadas.
Actualmente, hay documentadas 200.000 mutaciones causantes de enfermedades minoritarias, pero históricamente éstas han sufrido una falta de interés por parte de las farmacéuticas, que no ven rentable el diseño de fármacos específicos para cada mutación. Si bien existen herramientas de edición genética que pueden corregir muchos de estos errores, no existe una única solución: se necesitan tratamientos específicos para cada una de las alteraciones, lo que alimenta la espiral de infrafinanciación e invisibilidad. Ahora, el grupo de Liu ha diseñado una especie de "lápices corrector" para un tipo frecuente de mutaciones, que puede utilizarse de forma general en una gran diversidad de pacientes con patologías minoritarias diferentes.
PERT utiliza la edición de precisión, un sistema versátil de edición de ADN que permite realizar cambios exactos, seguros y controlados, desarrollado por el laboratorio de Liu en 2019. Esta metodología permite rescatar un tipo de mutación que puede causar alrededor de un tercio de las enfermedades raras: las mutaciones sin sentido. Estas mutaciones pueden aparecer en muchos genes distintos y hacen que las células dejen de sintetizar prematuramente las proteínas asociadas, generando moléculas truncadas y defectuosas que provocan enfermedades. De las 200.000 alteraciones precursoras de enfermedades raras, el 24% corresponde a esta tipología de mutaciones.
Error de instrucción
Para entender el comportamiento de estas mutaciones sin sentido, utilizaremos un ejemplo casero. Imagine que está siguiendo una receta para hacer una tarta y, de repente, una instrucción clave desaparece o se vuelve ininteligible. Aún así, siga cocinando por intuición, añada ingredientes y lleve la tarta al horno, o bien elija detenerse a medio camino y no hacerlo. El resultado no será el deseado: puede quedar crudo o deforme o la masa es inutilizable. De forma similar, con las mutaciones genéticas, si una instrucción esencial se altera o elimina, la proteína resultante no puede ejecutar correctamente su función, lo que provoca la enfermedad.
El enfoque PERT no edita directamente estas mutaciones sin sentido, sino que dota a las células de una herramienta para producir la versión normal y funcional de la proteína, independientemente del gen afectado. Concretamente, modifica una pieza de la célula (un ARNt) para que pueda saltar estos frenos prematuros y completar correctamente la proteína. Y lo hace sin tocar otros genes, dejando el resto del genoma intacto, como si se corrigiera un error tipográfico en un libro sin borrar ni cambiar otras palabras. Siguiendo con el ejemplo de la receta, sería como si se incorporara la información que falta para poder cocinar la tarta como es debido.
En el artículo publicado en Nature, el equipo describe cómo probó PERT en modelos de células humanas con enfermedad de Batten, enfermedad de Tay-Sachs y enfermedad de Niemann-Pick tipo C1, así como en un modelo de ratón con el síndrome de Hurler. La tecnología restauró la producción de proteínas y alivió los síntomas de la enfermedad, sin detectarse ediciones fuera de objetivo, cambios en la producción normal de ARN o proteínas, ni toxicidad para las células.
"Nos entusiasma la posibilidad de desarrollar un único agente de edición en un fármaco que pueda ayudar a muchos tipos diferentes de pacientes, evitando la necesidad de invertir varios años y millones de dólares en desarrollar cada nuevo medicamento genético para cada individuo", afirma en un comunicado el profesor de Harvard.
Este enfoque, según sus impulsores, podría agilizar el desarrollo de medicamentos de edición genética que beneficien a muchos pacientes con mutaciones sin sentido, independientemente de la enfermedad específica que sufran. El equipo está optimizando PERT y probándola en una variedad de modelos animales para diferentes enfermedades genéticas, y Liu espera que esta investigación abra el camino a un ensayo clínico.
