Revelan cómo las metástasis colorectales bloquean el sistema inmunitario

BarcelonaLos tumores colorectales más agresivos han aprendido a engañar al sistema inmunitario y pasar desapercibidos ante sus defensas. Aunque las inmunoterapias han revolucionado la lucha contra muchos tipos de cáncer, el colorrectal es todavía una de las principales causas de muerte en todo el mundo. En la mayoría de casos metastáticos, los pacientes no responden a estos fármacos porque sus defensas no reconocen a las células malignas como una amenaza.

Pero hay noticias esperanzadoras. Un estudio liderado por el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG) ha descubierto cómo estos tumores logran bloquear el sistema inmunitario y, por tanto, limitar la eficacia de la inmunoterapia, el tratamiento que reactiva las células defensivas del cuerpo para que ataque. La clave: la hormona TGF-β.

Los investigadores han comprobado que, a través de una hormona conocida como TGF-β, los tumores colorectales generan una doble barrera que les protege del ataque inmunitario. "La cuestión es que el microambiente tumoral de los cánceres de colon que son más metastáticos es diferente a los más benignos y se caracteriza por la presencia de la TGF-β, una hormona inmunosupresora", explica al ARA el doctor Eduard Batlle, investigador en ICREA, jefe del laboratorio de cáncer colorrectal del IRB Barcelona e. "Las células malignas utilizan esta hormona para escapar de la detección de los linfocitos T, las células en las que se fundamenta nuestro sistema inmunitario", aclara.

El estudio, publicado este viernes en Nature Genetics, ha demostrado cómo la TGF-β actúa como una señal de "prohibido el paso". De hecho, bloquea la capacidad de los linfocitos de reconocer el tumor y su capacidad de migrar hacia la sangre, al tiempo que modifica los macrófagos –células que indican dónde están los tumores– para que produzcan la osteopontina, la proteína que frena la multiplicación de las pocas células T que consiguen entrar en la sangre. Así, las células inmunitarias no pueden expandirse y dividirse dentro del tumor para reducir el cáncer, señala Batlle. En otras palabras: el tumor se vuelve prácticamente invisible para el sistema inmunitario.

Nuevas terapias combinadas

Ya existen ensayos clínicos con inhibidores de TGF-β, pero su uso en pacientes es todavía limitado debido a los efectos cardiotóxicos bastante severos que pueden provocar. Esto es así porque los inhibidores actúan de forma sistémica y bloquean esta hormona en todo el cuerpo.

El estudio, que también lo ha liderado el doctor Alejandro Prados, del IRB Barcelona y del CIBERONC, junto con el doctor Holger Heyn, del CNAG, abre la puerta a diseñar terapias combinadas que permitan que la inmunoterapia sea eficaz en más pacientes. Una de las estrategias propuestas es bloquear los mecanismos activados por el TGF-β, como la producción de osteopontina.

"Hemos colaborado con una compañía estadounidense que lo que está haciendo es desarrollar anticuerpos que no inhiben todo el TGF-β de nuestro organismo, sino sólo el de las células del sistema inmunitario, los linfocitos, evitando así los efectos más tóxicos", añade Batlle. Según datos preliminares, aproximadamente un 20% de los pacientes muestran respuestas antitumorales, algunas de ellas "fuerza sustanciales", en un ensayo clínico de fase 2.

Sin embargo, los investigadores advierten que la complejidad de estos descubrimientos hace que todavía no se puedan aplicar directamente a los pacientes. Habrá que continuar con nuevos ensayos y más investigación, pero los resultados representan un paso adelante en la comprensión del cáncer colorrectal metastático.

El objetivo final es que las inmunoterapias puedan beneficiar a la mayoría de personas con cáncer colorrectal metastático, mientras ahora funcionan en un grupo pequeño de personas. Se trata de encontrar nuevos tratamientos que mejoren la calidad de vida de los enfermos y se incrementen cada vez más el número de personas con cáncer que se curan o, al menos, logran cronificar la enfermedad de por vida.