Atacar el tumor desde dentro del cuerpo: así es la terapia que desea revolucionar el tratamiento del cáncer

BarcelonaLa estimulación del sistema inmunitario para que distinga las células tumorales de las sanas y las ataque selectivamente ha dado la vuelta al modo en que se abordan algunos cánceres. Esta revolución estalló con los fármacos personalizados llamados CAR-T(del inglés Chimeric Antigen Receptor T-cells), una terapia en la que el paciente es su propio donante. En esta estrategia, al enfermo se le extraen los linfocitos T (que son defensas naturales), se reprograman genéticamente en el laboratorio para que sepan matar a las células cancerosas y se le vuelven a inocular en el torrente sanguíneo para que, ahora sí, ataquen el tumor. Ahora, científicos de la Universidad de California proponen un método de reprogramación que evita tener que fabricar las células fuera del cuerpo humano y que ha permitido tratar con éxito la leucemia agresiva, el mieloma múltiple e incluso un tumor sólido, de momento en ratones trasplantados con células humanas.

Los CAR-T han demostrado tener un gran éxito en algunos cánceres de la sangre y mielomas, pero su ejecución es compleja, requiere semanas para elaborarse –el cáncer puede progresar en este tiempo– y es muy cara, ya que ronda los 300.000 euros por paciente, según el centro sanitario o la farmacia. Todo ello imposibilita que sean accesibles a todos los hospitales o que todos los sistemas sanitarios cubran su coste. Es aquí donde entra en juego el trabajo de los investigadores de San Francisco, que son los primeros en el mundo que han logrado integrar una gran secuencia de ADN en un lugar específico de los linfocitos T humanos sin tener que extraerlos del cuerpo y trabajarlos en el laboratorio, tal y como han descrito en un artículo publicado este miércoles en la revista Nature.

El ADN, que es un libro gigante de instrucciones, decide qué hace cada célula y cómo se comporta. Hasta ahora, cuando la comunidad científica quería realizar cambios en el funcionamiento celular utilizaba virus como "mensajeros", un proceso que se conoce como método estándar de integración aleatoria de ADN con virus. Pero con esta vía tenía dificultades para introducir la modificación en el punto exacto que se quería alterar. Este equipo estadounidense –en colaboración con científicos de los Gladstone Institutes, la Duke University y el Innovation Genomics Institute– ha dado un paso más y ha conseguido insertar el cambio allá donde toca. Y más importante aún: no han necesitado sacar las células del cuerpo y manipularlas en el laboratorio, sino que todos los cambios se han efectuado dentro del organismo.

En concreto, el equipo diseñó un sistema de dos partículas –creadas para evitar ser destruidas inmediatamente por el sistema inmunitario– con el objetivo de transportar directamente la maquinaria de edición de genes CRISPR-Cas9 (las tijeras moleculares necesarias para alterar los genes de las lecciones). contra el CD3, una proteína que se encuentra exclusivamente en la superficie de las células T y que garantiza que la edición afecte únicamente a los objetivos deseados. La segunda partícula transporta un nuevo ADN codificando el CAR anticancerígeno, junto con instrucciones para insertarlo en una ubicación específica del genoma de la célula T. Este espacio contiene una especie de interruptor molecular que sólo se activa en las células T, y únicamente cuando el gen se aloja en este punto exacto. luchen específicamente contra el cáncer.

"Democratizar su acceso"

"Creo que éste es sólo el comienzo de una gran ola de nuevas terapias que serán realmente transformadoras y salvarán muchas vidas", explica Justin Eyquem, profesor asociado de medicina en la UCSF y autor principal del artículo. "Estoy increíblemente emocionado de formar parte", añade. El investigador subraya que este hallazgo abre la puerta a permitir potencialmente que no sólo los grandes centros oncológicos "ofrezcan estas terapias que salvan vidas" y "democratizar su acceso".

El método descrito en Nature fue probado en ratones a los que habían implantado una agresiva leucemia de célula humana y, con una sola inyección, eliminó todo el cáncer detectable en casi todos los animales en un plazo de dos semanas. De hecho, esta segunda ola de CAR-T llegó a constituir hasta el 40% de las células inmunitarias en algunos órganos y eliminó con éxito el cáncer de mieloma múltiple. Sorprendentemente, el nuevo método también tuvo éxito con un tumor sarcomatoso sólido. Los tumores sólidos representan el 85% de los cánceres y la terapia celular no es hábil para reconocer y atacar las células tumorales, ya que son más diversas, entre otras cuestiones porque es difícil identificar las dianas específicas y, por tanto, diferenciar bien entre las células que provocan el tumor y las de los tejidos sanos.

Según los investigadores estadounidenses, inesperadamente, este tipo de células T modificadas genéticamente dentro del organismo también superaron en rendimiento las fabricadas en el laboratorio. "Creemos que cuando las células se extraen del cuerpo y se cultivan en el laboratorio, pierden parte de su capacidad madre y no proliferan con tanta facilidad, y eso no ocurre aquí", dice Eyquem.

La tecnología, sin embargo, todavía debe actualizarse y ampliarse para su uso en humanos, y serán necesarios ensayos clínicos para evaluar su seguridad y eficacia. células T rediseñadas "Dentro del cuerpo, no podemos realizar este control de calidad posterior a la fabricación, por lo que realmente necesitábamos optimizar el enfoque desde el principio para evitar alterar otras células", indica Eyquem Él y sus colaboradores han fundado una empresa llamada Azalea Therapeutics para hacer avanzar la plataforma.

Ahora bien, si estas nuevas CAR-T tienen éxito, podrían reducir drásticamente los costes y eliminar los tiempos de espera de los pacientes. in vivo de las células T podría eliminar la necesidad de someter a los pacientes a una fuerte quimioterapia preparatoria, que es un proceso que castiga especialmente a los pacientes mayores o frágiles, que no la pueden tolerar bien.