BarcelonaLos tumores y el sistema inmunitario suelen ser ser viejos conocidos. En muchos tipos de cáncer, cuando las células malignas intentan crecer y multiplicarse, las defensas despliegan un cordón sanitario para contener la expansión. A menudo, si los oncólogos encuentran el tumor es porque esta línea defensiva ha actuado, pero ha fracasado y la enfermedad ha podido avanzar en silencio: bajo el microscopio se observa que está inflamado porque las defensas han intentado frenarlo, pero no son bastante potentes o se pierden por el camino. ¿Qué pasaría si se les volviera a señalizar el norte o se fortalecieran? En otros cánceres, este sistema defensivo queda fuera de juego desde el primer momento. Las defensas son incapaces de reconocer las células cancerosas como un agente perjudicial y no se activan nunca en su contra. En este caso, otra pregunta: ¿Qué pasaría si se enseñara de cero al cuerpo a reaccionar?
La inmunoterapia, entendida como cualquier tratamiento que estimula el sistema inmunitario para que distinga a las células tumorales y las ataque, intenta dar respuesta. Sin sistema inmune los tumores serían mucho más frecuentes, pero durante mucho tiempo esta perspectiva se ha obviado. “Los últimos 20 años hemos entendido cómo interaccionan los tumores con el sistema inmunitario y qué herramientas utilizan para hacerse invisibles, y con este conocimiento se han desarrollado varios tratamientos”, explica el jefe del grupo de inmunoterapia en cáncer del Idibell, Josep Maria Piulats. Esto se puede hacer de una forma activa, activando las defensas para que puedan reconocer las células tumorales para atacarla, o pasiva, dando fármacos dirigidos a eliminarlas.
Las terapias biológicas despiertan el sistema inmunitario de diferentes maneras: inhibiendo las proteínas que silencian las células cancerosas, administrando anticuerpos que se dirigen específicamente a destruir los tumores y trasfundir defensas reforzadas al laboratorio para reactivar la respuesta inmunitaria. La ciencia oncológica apuesta cada vez más por energizar la defensa natural del cuerpo, sobre todo en enfermedades avanzadas o de mal pronóstico, pero poco a poco también se intenta hacer en estadios tempranos. Los oncólogos consultados se refieren a la ingeniería genética como una revolución y un cambio de enfoque y de panorama terapéutico.
Las terapias biológicas son prometedoras para algunos cánceres avanzados
La toxicidad de la inmunoterapia no tiene nada que ver con la de otros tratamientos: el paciente tiene más tolerancia. Pero no solo intenta dejar atrás tratamientos más agresivos, sino que en tumores localizados busca la cura y en cánceres avanzados, la mejora de la calidad de vida. En algunos tumores la quimioterapia ha desaparecido, como pasa con el melanoma, pero los expertos avisan que la inmunoterapia por ahora no sustituirá ningún tratamiento convencional, sino que se suma al arsenal existente. Dicen que tampoco es inocua: en algunos casos puede desencadenar una respuesta inmunitaria exagerada que ataque a las células de órganos sanos como el hígado, la tiroides, el pulmón o el intestino. Por suerte, son condiciones reversibles.
Tumores silenciosos
Los resultados de estas terapias son muy dispares en función del cáncer, también entre pacientes con el mismo tumor. “La inmunoterapia funciona en entre el 20 y el 40% de los casos y no sabemos si la remisión dura meses o años o si la enfermedad se cronificará”, apunta el jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico, Aleix Prat, que recuerda que el cáncer son muchas enfermedades diferentes. Algunos pacientes con cáncer de melanoma (piel), vejiga, mama HER-2 positivo o leucemias linfoblásticas responden a los tratamientos hasta el punto que se frena la progresión y acumulan más años de vida. En cambio, para tumores como el de páncreas o el de colon, todavía no se ha mostrado todo su potencial. “Es un gran paso, pero la gran mayoría de los pacientes no se benefician de ello. Vemos casos de éxito, pero la curación todavía parece lejos”, dice Prat.
La inmunoterapia moderna aparece en los años noventa, cuando Tasuku Honjo –que hasta 2018 no fue reconocido con el Nobel de medicina– identificó las moléculas que permiten a algunos tumores esquivar el sistema inmunitario: los anticuerpos inhibidores de la interacción entre la proteína PD1 (que genera el sistema inmunitario) y PDL-1 (que puede generar el tumor). El japonés se dio cuenta de que había tumores que se aprovechaban de esta relación para ordenar a las defensas que no lo atacaran y que, si esta relación se evitaba, se abría la puerta a combatir el cáncer. Así, aquellos tumores que tienen expresada la proteína PDL-1 tienen una diana con la que debilitarlos.
Por ejemplo, el 50% de los cánceres de melanoma de piel dependen de esta interacción y, si se inhibe la señalización, se reducen e, incluso, desaparecen. También pasa en el 20% de los cánceres de pulmón. “Creemos que entre un 5% y un 20% de los enfermos de prácticamente todos los tipos de cáncer tienen esta diana -dice Piulats, que añade:- Si en estos casos, además, se da quimioterapia para aturdir el tumor, existe la oportunidad de provocar una respuesta inmunitaria”.
Linfocitos reforzados
La oncología está muy ligada a la inmunología. El cáncer veta el papel natural de las defensas (eliminar tumores) y las terapias celulares que las reprograman están en auge. El máximo exponente son los linfocitos T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T) para leucemias y linfomas. Estas enfermedades tienen en común la expresión de la proteína CD-19, así que los oncólogos extraen los linfocitos de la sangre del paciente, los modifican al laboratorio para que expresen el antígeno que puede reconocer el tumor, los hacen crecer para obtenerlos en grandes cantidades y se trasfunden de golpe al paciente. “Esta técnica hace 20 años que se investiga, 10 años que se practica en Estados Unidos y solo tres que ha llegado a Europa”, explica el director de la Unidad de Hematología Clínica del Hospital de Sant Pau, Javier Briones.
Se trata de un proceso complejo y muy personalizado, puesto que el producto proviene de las células del propio paciente. Los hematólogos son los pioneros y ya hay tratamientos aprobados para linfoma B y leucemia linfoblástica aguda. “La mitad de los pacientes que ya no responden a ningún tratamiento y reciben inmunoterapia celular responden. La inmunoterapia llega dónde otros fármacos existentes no pueden llegar”, añade Briones. Ahora también se explora esta técnica en tumores sólidos.
La sala blanca del Hospital Clínico donde se prepara el CAR-T.Francisco Ávia
¿Y qué pasa si los tumores no tienen ninguna molécula superespecífica para atacarlos? El director del Grupo de Epigenética y Enfermedades Inmunitarias del Instituto de Investigación Josep Carreras (IJC), Esteban Ballestar, dice que se tienen que continuar buscando alternativas. Una de las vías que explorar son las vacunas para inducir la respuesta inmunitaria. “Nosotros trabajamos en vacunas experimentales basadas en células dendríticas, que es ciencia básica y todavía son una aproximación”, explica. Se trata de glóbulos blancos que protegen el cuerpo de microbios invasores, que el cuerpo produce de forma natural y, a diferencia de un linfocito T que ataca directamente el agente o de un linfocito B que produce anticuerpos, las dendríticas enseñan a los linfocitos T a reconocer y conocer la molécula extraña. “Ya hay ensayos clínicos, pero ninguna de estas vacunas está aprobada”, añade.
De momento solo hay dos vacunas aprobadas como tratamientos oncológicos. El Provenge, para cáncer de próstata avanzado, que consiste en extraer células de la sangre del paciente, separar las inmunitarias específicas y cargarlas con una vacuna con estas células que se reinfundan al paciente, y el T-VEC, dirigida al melanoma de piel avanzado, que se produce a partir de un virus del herpes común modificado.
“Decían que viviría tres o seis meses y ya llevo más de un año en tratamiento”
El primer mes de Eduardo Escrig sabiendo que sufría cáncer de páncreas metastásico lo pasó en casa sin recibir ningún tratamiento. Tenía 58 años. “Me dijeron que tendría una supervivencia corta, de tres a seis meses como máximo”, explica. Pero no se conformaba con esta sentencia: sabía que había más cosas que hacer o que, como mínimo, intentar hacer. Se espabiló y llegó al Hospital Vall d'Hebron, centro con un equipo de oncología gastrointestinal muy potente. Y tenía razón, había otras opciones. “Descubrieron que mi cáncer era de origen genético y la oncóloga me dijo que había unas pastillas que en algunos casos funcionaban. No me lo pensé y las acepté”, dice.
El fármaco en cuestión es el rucaparib, una inmunoterapia que todavía está en estudio para el cáncer de páncreas, pero que se muestra prometedora en aquellos tipos que presentan una mutación genética. Escrig es la prueba. “Llevo más de un año en tratamiento. Tomo dos pastillas al día y estoy muy contento. Tengo limitaciones, claro, pero vivo y voy a mejor”, asegura.
Los controles cada cuatro semanas en el hospital demuestran que la medida del tumor se ha reducido un poco y que el cáncer está contenido. Y, a pesar de las secuelas de la enfermedad, que lo agotan, va ganando poco a poco calidad de vida. “Antes tenía dolores muy fuertes y me pasaba el día yendo de la cama al sofá. Desde hace dos meses he podido volver a salir de casa, andar, incluso conducir en trayectos cortos”, dice con optimismo. La inmunoterapia es su salvavidas. Al principio sufrió un poco hasta encontrar la dosis adecuada –el fármaco le causaba anemia y necesitaba transfusiones de sangre–, pero dice que la prefiere a la quimioterapia, que le causaba complicaciones en el hígado. “Me cogí a la inmunoterapia y me va muy bien. Ahora solo tomo un calmante al día. Me permite vivir más tiempo y con más calidad”, afirma.
“No me siento un títere por probar terapias nuevas, confío en la sanidad pública”
El periplo de Ester Pallisa empezó en 2008 con el diagnóstico de cáncer de mama HER2 positivo, uno de los que avanzan más deprisa. Aquel primer tumor desapareció con unas dosis altísimas de quimioterapia que la dejaban aplastada en la cama durante días. “Era muy gordo, pero consiguieron eliminarlo con un anticuerpo, el trastuzumab”, explica. Con la combinación de terapias pasó los siguientes 10 años limpia. “Yo no vivía con miedo al cáncer. Los controles los vivía con un poco de angustia, pero en la agenda los apuntaba como si fuera el dentista”, dice.
Hasta 2018, cuando recayó. Esta vez con un cáncer hormonal que se extendió a los huesos. “No recibí quimioterapia, solo me dieron palbociclib –que es un fármaco para cánceres metastáticos– y tenía una calidad de vida muy buena, iba a trabajar y me encontraba bien”, explica. Sobre el papel, este fármaco frena la enfermedad dos años, pero el tumor de Pallisa progresó el primer año con afectación abdominal, pulmonar y un pequeño tumor en la mama que, en este caso, evolucionó a triple negativo, el más complejo. “Me volvieron a dar trastuzumab combinado con quimioterapia y ya llevo tres años en tratamiento”, explica.
Pallisa sigue ganando años al cáncer y dice que se siente activa, que se encuentra bien y confía en que continuará sumando años. De hecho, califica su situación de “milagro científico” y está profundamente agradecida a la sanidad pública por hacerlo posible. “No me siento un títere por probar terapias, confío. Gracias a la investigación, no nos ponen a todos el mismo tratamiento y esto es una ventaja descomunal: las que tienen tumores pequeños se liberan de complicaciones con tratamientos agresivos y las que lo tenemos más avanzado tenemos todo el arsenal disponible”, argumenta.
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