Por qué no vivimos más de 120 años?

La primera muestra de literatura humana es la epopeya de Gilgamesh. Este poema de hace 4.500 años explica las aventuras del héroe sumerio Gilgamesh en la búsqueda de la planta de la eterna juventud que le asegurará la inmortalidad, la gran preocupación de los humanos. Aunque los avances médicos de las últimas décadas nos han permitido doblar la esperanza de vida, no hemos alargado aún la longevidad máxima de la especie. No conocemos a nadie que haya vivido más que Jeanne Calment, una mujer francesa que murió con 122 años a finales del siglo XX. Sin embargo, la búsqueda continúa. ¿Qué nos dicen los estudios genéticos y evolutivos?

Cada especie tiene unos límites vitales muy relacionados con su ritmo metabólico y el mantenimiento de la integridad de su material genético, el ADN. La longevidad de un organismo depende del hecho de que sus células sean funcionales, lo que es resultado de un equilibrio, por un lado, entre el daño continuo que reciben y la capacidad de activación de mecanismos de reparación celular; y, por otro, entre la eliminación de células senescentes y la capacidad de regeneración. Lo que sabemos es que la mayoría de genes que intervienen en estos procesos están implicados en cáncer y en envejecimiento, dos caras de la misma moneda, la cara y la cruz.

Vamos por partes. Las células humanas tienen un “reloj interno” que cuenta cuántas veces ha copiado su ADN. Hay que pensar que nuestro cuerpo se ha generado a partir de una única célula inicial que fue copiando su ADN y dividiéndose, generando nuevas células hijas. Esta capacidad de replicación se mantiene en el adulto en las células madre de los órganos que regeneran, como la piel; o en las células madre de la médula del hueso.

Este reloj depende de la longitud de los telómeros (extremos de los cromosomas), que necesitan una enzima llamada telomerasa para mantenerlos. Ahora bien, todos los animales de vida larga, incluidos los humanos o los elefantes, inactivamos la telomerasa en las células del cuerpo, porque, sin reloj interno, aunque las células replicativas devinieran potencialmente inmortales, también más daños y mutaciones se acumularían en el ADN. Y esto, el cúmulo de mutaciones, hace que la célula devenga disfuncional y que se activen vías de muerte celular programada –la senescencia– para dejar paso a células más jóvenes.

Si activáramos la telomerasa de nuevo, las células mutadas podrían continuar viviendo, acumulando más mutaciones, y serían potencialmente inmortales. Pero mutaciones e inmortalidad son dos características de las células cancerosas malignas. De hecho, los trabajos en modelos animales demuestran que se puede alargar la vida de los ratones mediante la activación de telomerasa, pero que esta intervención también incrementa la incidencia de cáncer. Quizás se podría compensar activando también los mecanismos de vigilancia celular encargados de eliminar células con el ADN dañado, pero al coste de eliminar demasiadas células. En definitiva, el equilibrio es muy difícil.

Por otra parte, nuestras neuronas no se replican una vez diferenciadas, y en este caso, el reloj interno de los telómeros no es relevante. En cambio, sin embargo, acumulan basura a lo largo del tiempo, proteínas mal plegadas y disfuncionales. Y a pesar de que tenemos más mecanismos de eliminación de proteínas y orgánulos disfuncionales, también presentan límites. Muchas de las enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson, el Alzheimer y demencias seniles se deben, precisamente, a la acumulación excesiva de proteínas que no sabemos reciclar y que acaban siendo tóxicas para las neuronas. Activar los mecanismos de autofagia y limpieza de células muertas parecería una buena solución, pero también hay que encontrar un equilibrio, porque si podamos demasiado un árbol, lo podemos dejar sin brotes.

La longevidad también depende de los genes

Los últimos estudios demuestran que la longevidad en los humanos tiene una heredabilidad del 50%, lo que quiere decir que hay variantes genéticas que predisponen a ser más longevos, y otras que predisponen a una vida más corta, además de los factores ambientales. El análisis del genoma de personas muy longevas indica un conjunto de variantes genéticas positivas que favorecerían la longevidad disminuyendo procesos como la inflamación o el estrés oxidativo, y al mismo tiempo incrementarían respuestas de reparación del ADN. Igualmente, ahora que tenemos biobancos genéticos, también se puede hacer un análisis genético retrospectivo sobre cuáles serían los determinantes genéticos de muerte antes de la esperanza de vida, y lo que se ha encontrado es que las mutaciones que predisponen al cáncer serían la causa principal de una vida más corta.

En resumen, la clave de bóveda de una vida longeva es tener células con el ADN íntegro y sin muchas mutaciones.

Para acabar, un estudio muy reciente en ratones demostraría que existe un compromiso evolutivo, de forma que las variantes genéticas que incrementan la supervivencia en los jóvenes al mismo tiempo disminuirían la longevidad máxima. Biológicamente, lo más importante es llegar a reproducirte y dar opciones de supervivencia a tus descendientes, por lo tanto, se han seleccionado estas variantes y no se han priorizado las de vivir más. Uno de los resultados más interesantes es que las variantes genéticas son diferentes en machos y hembras y muchas veces en sentido inverso. Los compromisos evolutivos nos dejan perplejos, porque las variantes genéticas que predispondrían a una hembra a vivir una vida más larga podrían predisponer a su hijo macho a vivir menos tiempo. De nuevo, hace falta un equilibrio.

Pero, ¿y el futuro? Cada vez tenemos herramientas de modificación genética más precisas, y más conocimiento sobre nuestro genoma, además del impacto de la epigenética o el microbioma en la longevidad. Por lo tanto, ahora la pregunta del siglo XXI es si podremos tunejarnos para vivir más años.