Xavier Trepat: "El movimiento de las células tumorales es un problema de la física y obedece, como el de las estrellas, a las leyes de Newton"

Si no se hubiera dedicado a la ciencia, Xavier Trepat, físico e ingeniero, hubiera sido músico. Durante años tocó en el grupo de jazz La Locomotora Negra, hasta que colgaron las partituras, y aún ahora sigue dejándose caer en alguna jam session con su trombón. Por suerte para la investigación, éste investigador Icrea en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) optó por la física y, al terminar, se decantó por plantearse algunas de las cuestiones aún por responder de un ámbito, entonces, muy alejado del suyo: la biología.

“No es que fuera un visionario, fue simplemente por curiosidad –se excusa, con una sonrisa–. Sentía que el siglo de la física había sido el XX, que era cuando se habían hecho los descubrimientos realmente estimulantes y espectaculares, y me parecía que las grandes preguntas de mi generación de científicos estaban en las ciencias de la vida”.

Después de licenciarse en física e ingeniería electrónica en la Universidad de Barcelona, ​​hizo un doctorado en la Facultad de Medicina, y de allí fue a hacer un postdoctorado en la Escuela de Salud Pública de Harvard (EE.UU. ) en 2004. Al volver, primero se reincorporó a la UB en 2008 y, finalmente, fichó por Ibec.

Trepat es una de esas mentes brillantes y creativas capaces de acercarse a problemas complejos, como la formación de las metástasis del cáncer, de forma original. Por eso, si el googlegen, encontrarán que se le reconoce como uno de los pioneros y creadores de un nuevo ámbito científico, la mecanobiología, que une, precisamente y por primera vez, la física y las ciencias de la vida.

Sus contribuciones para comprender cuestiones cruciales de las células le han valido numerosos reconocimientos. El último el de la Fundación Lilly 2024, que ha recibido esta semana y que en esta edición también ha reconocido a Xavier Montalbán, director del Centro de Esclerosis Múltiple de Cataluña (Cemcat), vinculado al Hospital Vall d'Hebron. Recientemente, además, Trepat también ha sido galardonado con el Premio Rei Jaume I en la categoría de investigación biomédica.

Enhorabuena por los dos premios.

— ¿Qué cosas, eh? Cuando empecé a trabajar en ese ámbito, nadie me hacía ni caso. Hice el doctorado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona, ​​con dos investigadores que empezaban a interesarse por la física de las células. Luego, en Harvard estuve cuatro años con un pionero en este ámbito investigando varios problemas complejos, como el cáncer. Y recuerdo que nadie se interesaba por ello. Intentábamos publicar un estudio, y ni caso. Intentábamos conseguir financiación, y ni caso. Y ahora, veinte años después, me dan un premio como reconocimiento a la importancia capital que tiene juntar las dos disciplinas, la física y la biología, dos mundos que hasta ahora no se hablaban.

¿Por qué?

— Porque desde la física abordar la célula era extremadamente complejo. Me explico: recientemente se ha estrenado una serie en una plataforma que habla del problema de los tres cuerpos, uno de los más fundamentales en la física y la astronomía. Este problema va sobre la interacción gravitatoria entre tres objetos masivos en movimiento, como tres planetas que se atraen entre sí. Pues bien, ya resulta muy complicado predecir cómo serán las trayectorias, seguramente caóticas, de esos tres cuerpos, y son sólo tres. Ahora vamos a la célula, donde hay más de 20.000 genes y proteínas, el equivalente a tener 20.000 cuerpos interaccionando de forma compleja. ¡Es una locura! Supone un entorno realmente complicado que echaba atrás a los físicos.

A usted no.

— [Ríe] Cuando empecé a trabajar en este ámbito, tenía mucha curiosidad. Tradicionalmente, la actividad de las células se había estudiado desde una perspectiva bioquímica. Pero, por ejemplo, que una célula madre se transforme en una neurona o en una célula ósea depende de si detecta que su entorno es blando como el cerebro o duro como los huesos. Y esto es mecánica, es física. Tampoco puedes entender cómo una célula se escapa de un tumor primario y viaja a otro tejido del organismo para generar una metástasis sin comprender cómo genera fuerzas. Y por eso, de nuevo, se requiere de la física. El movimiento de las células es un problema de la física y obedece, como todos los movimientos –el de las estrellas, los de los aviones, el de los humanos– a las leyes de Newton.

Esto es la física de la célula, un nuevo ámbito que ha contribuido a crear.

— Si tienes un tumor con muchas mutaciones, pero las células cancerígenas no se mueven, no irán a otras partes del cuerpo ni formarán metástasis. Y entonces un cirujano podrá erradicar a la mayoría de los tumores y la enfermedad se controlará. No habría tantos problemas ni el cáncer mataría a tantos miles de personas cada año. Desgraciadamente, las células tumorales sí se mueven. Durante mucho tiempo sólo pudimos asumir que se movían porque las encontrábamos en los tejidos que biopsiábamos de los pacientes. Teníamos una foto estática de lo que estaba pasando. Nosotros contribuimos a desarrollar tecnología para ver en tiempo real en animales vivos cómo las células cancerosas escapan del tumor hacia los vasos sanguíneos hasta llegar a otro tejido u órgano en el que se enganchan para realizar una metástasis. Pero la física es algo más que eso, se necesita medir las fuerzas, que es una de las cosas en las que nos hemos especializado en el laboratorio, además del movimiento.

Junto con el grupo que dirige el oncólogo Eduard Batlle, del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona ha descubierto que las células madre del cáncer colorrectal cambian sus propiedades para realizar metástasis.

— Colaboramos estrechamente con Eduard Batlle. Es uno de los mejores biólogos del cáncer del mundo.

Esta semana, de hecho, recibía el Premio Nacional de Investigación, que otorgan la Generalitat y la Fundació Catalana para la Investigación y la Innovación.

— Es mucho crack! Él había visto que en los tumores no todas las células se comportan igual. Las madres son las que tienen mayor potencial para dividirse y hacer crecer el tumor, mientras que las diferenciadas son mejores moviéndose y escapándose del tumor. Esto lo ha descubierto el grupo de Eduard Batlle, y también que las células cancerosas pueden pasar de un estado a otro: la madre puede convertirse en diferenciada y al revés. Y toda esa plasticidad que tienen los tumores les es una gran ventaja, claro. En el proyecto que hemos hecho juntos nos hemos preguntado si esta plasticidad de los diferentes tipos de células en un tumor les permite comportarse de formas diferentes para realizar funciones más especializadas.

¿Qué encontró?

— Gracias a la financiación recibida de La Marató de TV3, empezamos a trabajar juntos. Eduard desarrolló organoides derivados de pacientes que reproducían buena parte de la complejidad de las células del tumor. Habían manipulado los tumores para poder marcar las células madre y las diferenciadas. Esto era perfecto para nosotros porque podíamos tomar los organoides de los pacientes y estudiar el comportamiento que tenían. Y, efectivamente, constatamos que las células tenían comportamientos físicos diferentes, que las células se movían de forma diferentes y resistían de forma diferente a los estímulos mecánicos.

¿Qué implicaciones tiene este hallazgo?

— Cuando coges una célula y le aplicas una fuerza, las células madre aguantan, pero las diferenciadas mueren porque son más frágiles. Esta característica es clave porque deben moverse por espacios muy pequeños, como son los vasos sanguíneos, y por tejidos muy densos que, al atravesarlos, es probable que la membrana celular explote y mueran. Las células madre sí tienen la capacidad de moverse eficientemente por estos espacios. Entonces, lo que hemos visto es que las células cancerígenas aprovechan esta plasticidad para cambiar de un estado a otro e ir superando los obstáculos que se van encontrando en el proceso de formar metástasis. Al final, es un proceso altamente improbable pero desgraciadamente lo suficientemente probable para matar a un millón de personas cada año.

¿Este superpoder sólo lo tienen las células cancerosas?

— No, las cancerosas se aprovechan de capacidades que poseen las células, y sólo en función de estímulos mecánicos, como la fuerza aplicada, pueden cambiar de un estado a otro. Te pondré otro ejemplo. También tenemos un proyecto con Batlle para investigar porque, en el caso de las inmunoterapias, las células T de defensa no son capaces de penetrar en los tumores colorectales. En estas células inmunitarias el movimiento es clave: deben recorrer el organismo y poder combatir patógenos o células tumorales. Sin embargo, en algunos tumores no son capaces de entrar para poder eliminarlos.

¿Por qué?

— Hay algunos tumores más rígidos que otros. Por ejemplo, el cáncer de mama a menudo se detecta porque la persona se palpa y nota un bulto duro que no es natural. Este bulto indica que el tejido es muy rígido. Resulta que las células, al encontrarse con un tejido rígido, cambian de comportamiento. Hace años que estudiamos cómo se lo hacen las células para medir lo rígido que es un tejido y, en función de ello, comportarse de una manera u otra.

Ahora que ha descubierto el papel clave que tienen las fuerzas físicas en el proceso metastático, ¿puede actuar contra ellas?

— Es el gran reto. No podemos actuar contra las leyes de Newton, está claro, pero sí podemos desarrollar fármacos que hagan que los tejidos sean más blandos, lo que cambiará el comportamiento de la célula y hará que el tumor sea menos agresivo. Una vez entendamos bien cómo lo hace una célula para moverse, podemos inhibir sus mecanismos. Sin embargo, el gran desafío es como atacar sólo el movimiento de las células tumorales, porque el movimiento del resto de células es, evidentemente, importante. Es el reto que tiene la mecanobiología de antemano. Hemos estado cerca de veinte años para descubrir sus mecanismos básicos y en los próximos veinte años aplicaremos estos mecanismos a los pacientes.

¿Tendremos tratamientos dirigidos a la física de las células?

— Serán híbridos, biofísicos. También contribuiremos al diagnóstico, desarrollando herramientas como los laboratorios en un chip que nos permitan realizar modelos para testar fármacos y que recapitulen propiedades biológicas y físicas de los tejidos. A mí me gusta contarlo con una analogía: antes en las ciencias de la vida intentábamos escribir un libro con la mitad del alfabeto. Esto permitía sólo escribir algunas palabras y frases. La otra mitad que faltaba era la física. Ahora las hemos juntado las dos y reescribiremos juntos cómo funcionan los sistemas vivos de forma completa.