Células HIT, ¿una nueva y prometedora vía contra los cánceres de páncreas y ovario?

BarcelonaEncontrar terapias que controlen el avance del cáncer es una carrera a contrarreloj. La estimulación del sistema inmunitario para que distinga las células tumorales de las sanas y las ataque selectivamente ha marcado un antes y un después. En leucemias, la enfermedad desaparece y no hay signos de reaparición pasados ​​unos años. Y esta revolución no se entendería sin el CAR-T (del inglés Chimeric Antigen Receptor T-cells), una especie de fármacos personalizados. Sin embargo, en un 85% de las enfermedades la terapia celular no es hábil para reconocer las células tumorales y atacarlas. Así, ¿es posible diseñar un tratamiento similar, pero más sensible, que ataque a los cánceres menos visibles?

Michel Sadelain es considerado uno de los científicos pioneros de la inmunoterapia, ya que sentó las bases de los actuales CAR-T, unos tratamientos en los que el paciente es su propio donante. Simplificándolo mucho, se le extraen los linfocitos T (que son defensas naturales), se reprograman genéticamente en el laboratorio para que neutralicen las células cancerosas y se le vuelven a inyectar para atacar el tumor. Sin embargo, existen varios obstáculos que dificultan la actividad del CAR-T en los cánceres sólidos, los que generan una masa compacta de tejido en un órgano, que representan cuatro de cada cinco tumores. Destaca el hecho de que no todas las células cancerosas son fácilmente detectables.

Ahora, Sadelain, director de la Columbia Initiative en Cell Engineering and Therapy (CICET), y la investigadora asociada a este centro Sophie Hanina han propuesto una alternativa prometedora a la revista Science: las células HIT. No es una nueva denominación entre la comunidad científica, pero sí que ahora ha quedado demostrado que tiene potencial contra los cánceres humanos de páncreas, ovario y riñones en ensayos en ratones. Los dos primeros son tumores extremadamente resistentes a las inmunoterapias con CAR-T, que busca los antígenos –las moléculas en la superficie de la célula tumoral que pueden ser reconocidas por el sistema inmunitario, como si fueran un carné de identidad– para acceder y eliminar el cáncer.

"Llegar hasta la última célula"

Prima hermana del CAR-T, HIT entrena a las células inmunitarias del paciente para que se conviertan en "asesinas" de células tumorales, pero lo hacen desde un punto de salida diferente: la búsqueda de un objetivo superficial único y compartido. Vamos a palmos. Las células de los cánceres de la sangre suelen ser fáciles de detectar por las CAR-T, puesto que cada una está cubierta con numerosas moléculas CD19, una proteína que se encuentra casi en exclusiva en la superficie de las células B del sistema inmunitario y que actúan como una señal para orientar la herramienta terapéutica.

En cambio, en los tumores sólidos, las células cancerosas son más diversas, y una de las grandes dificultades –clave, pero no la única– es la identificación de dianas que sean específicas, capaces de diferenciar bien entre las células que provocan el tumor y las de los tejidos sanos. "Con los cánceres hematológicos, matamos a todas las células B, porque podemos sobrevivir sin ella. Pero con los tumores sólidos debemos ser selectivos y no matar el tejido sano", resume en el ARA la líder del grupo de inmunoterapias celulares para el cáncer en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (August Piedia)

El estudio publicado en Science se centra en empequeñecer este problema. En la búsqueda de dianas terapéuticas, Sadelain asegura que existe una gran heterogeneidad en la presencia de moléculas que pueden utilizarse para atacar el tumor: "Se han identificado algunas que se encuentran en el 25%, 50% o 75% de las células tumorales", por lo que pueden eliminarlas. curar a alguien borrando una pequeña fracción o incluso el 90% del tumor. "Hay que llegar hasta la última célula", defiende. Y Guedan afirma: "Este trabajo quiere encontrar una buena diana en los tumores sólidos".

Pero los problemas son varios. No sólo es necesario detectar y cuantificar estas moléculas diana, sino que debe poder diferenciarse cuando éstas son precursoras de un tumor o si se expresan en tejidos sanos para evitar que éstos también se destruyan. Para resolverlo, el equipo liderado por Sadelain propone tomar el antígeno CD70 como faro para orientar la terapia celular. Como estudios previos habían sugerido que los niveles de esta proteína varían de una célula a otra dentro de un tumor, Hanina ha creado nuevos métodos para detectar la molécula y ha encontrado que todos los tumores sólidos tienen al menos unas cuantas en su superficie.

Más ensayos pendientes

En el experimento comprobaron que, con CAR-T, esta diana sólo funcionaba cuando el CD70 se expresaba a niveles altos. En cambio, con la reprogramación HIT, los investigadores lograron eliminar completamente los tumores en ratones con cánceres de páncreas, riñón y ovario, sin afectar a los tejidos sanos, independientemente de la cantidad presente de esta proteína. "Son la nueva generación de CAR-T. Pueden programarse igual, pero tienen la sensibilidad de una célula T natural y pueden detectar células cancerosas que tienen sólo un número ínfimo de moléculas diana", defiende Hanina en una nota de prensa. "Curar los tumores sólidos no es fácil, pero este trabajo resuelve una pieza del rompecabezas", concluye Sadelain.

El equipo se plantea ahora probar las células HIT dirigidas contra CD70 en pacientes con otros cánceres. De hecho, están convencidos de que esta estrategia puede tener potencial en casi una veintena de tumores, incluido el glioblastoma y el adenocarcinoma pancreático, que se sabe que expresan CD70 en algún tipo de grado. Guedan admite que ahora es necesario demostrar con más ensayos que estos buenos resultados son realistas: "Es diferente curar tumores en ratones que en humanos, y los cánceres mencionados –como el de páncreas– son muy complejos, más allá de la falta de dianas". Por ejemplo, es un tumor muy fibroso, que genera una especie de "cicatriz tumoral" alrededor y que impide la llegada de fármacos.

"Pero sí vemos un avance muy prometedor", admite la investigadora, que destaca que es un progreso importante. "Lo es tanto para este tratamiento en concreto como para futuras terapias para otros tumores sólidos, ya que puede que estén expresando otras dianas a niveles bajos y no se estén detectando", valora Guedan.