Reconstruyen en 3D el genoma de un mamut lanudo de 52.000 años: ¿volverán a pisar Siberia?

Marc Martí-Renom todavía guarda el mensaje en su móvil. “Lo tenemos! ¡Es real, sí que ha funcionado!”, enviaba entusiasmado al resto del equipo el 4 de marzo del 2020, poco antes de que el mundo se detuviera por culpa de la covid. Estaba en el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), en Barcelona, ​​con los también investigadores Juan Antonio Rodríguez y Marcela Sandoval, que apenas había llegado desde Copenhague para contribuir al análisis de datos del proyecto. Poco después de enviar la buena nueva, y sin apenas tiempo de saborearla, tuvo que correr hacia el aeropuerto para regresar a Dinamarca antes de que cerraran el espacio aéreo. El equipo de científicos llevaba más de tres años haciendo experimentos intentando obtener lo que nunca nadie había podido hacer antes con ADN antiguo. Y ese miércoles, al ver la imagen de los cromosomas plegándose formando una especie de origami genético milenario en la pantalla de Rodríguez, supieron que acababan de hacer historia: habían descubierto fósiles de cromosomas antiguos en los restos deun mamut lanudo que murió en Siberia hace 52.000 años. Habían cumplido un hito sin precedentes de la paleogenómica.

Con aquellos fósiles habían sido capaces de reconstruir por primera vez un genoma antiguo y también su estructura en 3D, es decir, habían obtenido un mapa completísimo del ADN de aquel animal extinto que les mostraba qué genes estaban activos y cuáles no. “Conocer la estructura en 3D nos permite saber qué genes interaccionaban, una información que hasta ahora no teníamos, y nos da una idea más realista de cómo vivía ese mamut”, señala el investigador ICREA Martí-Renom, líder del grupo de Genómica Estructural en el Centro Nacional de Análisis Genómico, así como en el Centro de Regulación Genómica. Haciendo una analogía, obtener la estructura tridimensional "nos permite decir en qué orden van las páginas de un libro del que hasta ahora sólo teníamos hojas individuales", añade. Este hallazgo se recoge hoy en la revista Cell.

El quid de la cuestión es cómo se pliega el ADN en el núcleo celular, una doble hélice que si pudiéramos estirar, haría dos metros de largo repartido en cromosomas. Este plegamiento, la forma que adopta, es diferente en función del tipo de célula, y tiene un impacto fundamental en cómo la información genética se traduce a instrucciones, a funciones. Por eso, a pesar de contener el mismo ADN, las células del cerebro son distintas a las del hígado o los huesos. Gracias a este origami, por ejemplo, y comparando el genoma del mamut con el de un pariente vivo (el elefante), los científicos han podido identificar qué genes permitieron que el mamut lanudo se adaptara mejor al frío o le confirieron la capa de pelo. "No sólo nos enseñan qué genes estaban activos, sino también por qué", remacha Martí-Renom, que añade que "esto abre la puerta a entender mejor por qué se extinguió esta especie de la megafauna".

El hito también supone un tímido paso más hacia una hipotética vuelta de estos animales al Ártico en un futuro, que es lo que persigue la compañía biotecnológica Colossal, que quiere poner miles de estas bestias de nuevo en la tundra siberiana. La idea genera un enorme escepticismo en la comunidad científica. Aún así, tres de los autores de esta investigación son también asesores científicos de Colossal.

Una historia de película

Los restos del mamut lanudo fueron encontrados en una expedición en el 2017 por un científico y explorador sueco en estrecho contacto con Thom Gilbert, director del Centro de Hologenómica de Copenhague y uno de los investigadores que ha liderado este descubrimiento, junto con el CNAG y el Baylor College de Medicina, en EE.UU. Gilbert sospechaba que era posible recuperar los cromosomas fósiles si se encontraba la muestra adecuada, y encargó al explorador sueco que la buscara. Y así lo hizo: los restos del mamut estaban enterrados en el permagel y para poder acceder a ellos, la expedición tuvo que ir echando agua caliente para deshacer el hielo y formar una especie de cueva. Estaban en un estado de conservación excepcional, incluso aún mantenía los folículos del pelaje, ligeramente rojizo, que le recubría el cuerpo, lo que le ha valido que los científicos le hayan puesto el apodo de Chris Waddle, un futbolista inglés de los años 80.

El explorador sueco, Love Dalén, cogió un par de muestras de tejido de detrás de la oreja, de uno y medio centímetro, y las envió a Gilbert. Empezaba así una aventura en la que han participado cerca de 50 investigadores de todo el mundo, desde químicos y físicos hasta matemáticos, arqueólogos o paleontólogos, que han unido esfuerzos durante nueve años. “Cuando empezamos a observar los núcleos de las células vimos que estaban intactos, no se habían perdido, y eso abría la puerta a que hubiera genoma estructural dentro. Los cromosomas estaban allí”, afirma Martí-Renom. Y también eran 28, igual número de cromosomas que tienen los elefantes asiáticos y africanos.

Hasta ahora se desconocía que podía haber fósiles de cromosomas antiguos de miles de años de antigüedad. Con el paso del tiempo, se producen modificaciones químicas que hacen que el ADN se fragmente y que, cuando se encuentran restos, sólo se puedan recuperar algunas palabras, continuando con la metáfora del libro, con la que los científicos tratan de descifrar argumento. Entonces, ¿cómo podía ser que fragmentos de ADN de cromosomas antiguos hubieran sobrevivido 52.000 años con su estructura tridimensional intacta?

La respuesta vino de la industria de la alimentación. Los investigadores vieron que los tejidos del mamut habían pasado por un proceso similar al de la obtención del jamón o la cecina, de secado y enfriamiento rápido, que lo que hace es vitrificar la muestra y atrapar a los fósiles de cromosomas. Al más puro estilo americano, para corroborar esta hipótesis, los investigadores realizaron experimentos con carne seca de ternera que sometían a todo tipo de malos tratos, desde pasarle por encima con un coche, a dispararle con un rifle, y van comprobar que aunque la carne se desmenuzaba en pequeños pedazos, los cromosomas seguían intactos. Por eso los del mamut estaban allí, 52.000 años después, esperando a ser descubiertos.

Ahora los investigadores esperan poder aplicar el protocolo y las técnicas que han desarrollado para estudiar otros restos antiguos, como momias egipcias, y restos de otras especies ya extintas, como tigres diente de sable, o rinocerontes lanudos, muchos de ellos almacenados en los museos. “Son megafauna, un grupo de animales que era muy numeroso y que de repente desaparecieron. Poder encontrar los cromosomas fósiles permitiría entender por qué”, apunta Juan Rodríguez, investigador del CNAG y del centro danés, y coautor del estudio. Además, añade Cynthia Pérez, investigadora del Centro de Arquitectura Genómica y de la Universidad Rice (EE.UU.), obtener este material genético “nos permite establecer correlaciones entre el pasado y el presente, y arrojar luz sobre el futuro. Nos aporta nuevas oportunidades para contestar a preguntas sobre cómo afecta el cambio climático a la biodiversidad”.

Pleistoceno park?

Este hallazgo alimenta la idea de resucitar los mamuts, como pretende Colossal Biosciences, y hacerlos campar de nuevo por la tundra siberiana. También nutre proyectos como construir en Siberia un parque del Pleistoceno. Al final "quieren hacer una desextinción", explica Rodríguez, volver a la vida fauna extinta, como el dodo y sobre todo los mamuts lanudos, con la excusa de que pueden tener un papel importante para combatir el cambio climático. "[Colossal] ya han dado un primer paso en este sentido, generando una célula madre de elefante, que después podrán modificar introduciendo información del mamut", señala este investigador, que destaca las numerosas repercusiones éticas del proyecto.