Las metástasis comienzan de noche

El tratamiento del cáncer ha mejorado mucho en los últimos cien años. Era una enfermedad prácticamente incurable a principios del siglo XX y actualmente la supervivencia media es superior al 50%, y sigue aumentando. Pero a pesar de darle un solo nombre, el cáncer es en realidad un conjunto de más de doscientas enfermedades con características muy distintas. Así, mientras la mortalidad de algunos cánceres tan frecuentes como el de mama o el de próstata se ha reducido hasta ser sólo de un 20%, otros, como los de pulmón, hígado, estómago y colon, causan cuatro de cada diez muertes por cáncer. En estos casos, la principal causa del mal pronóstico es que estos tumores producen metástasis antes de que puedan tratarse efectivamente. Por eso es tan importante entender qué hace que una célula maligna deje su órgano de nacimiento y vaya a establecerse en otra parte del cuerpo. Un artículo publicado en la revista Nature revela que estos viajes tienen lugar sobre todo cuando dormimos.

Las metástasis son un proceso lento que a pesar de hacerse evidente sólo en las fases finales de un cáncer se cree que se inicia mucho antes. En algún momento de la evolución de un tumor, y por causas que aún no comprendemos por completo, sus células adquieren la habilidad de salir del lugar de donde son originarias. Esto no ocurre en tejidos sanos, donde cada célula ocupará el mismo lugar durante toda su existencia y sólo son capaces de moverse las que tienen alguna función especial (por ejemplo, las del sistema inmunitario). Cuando la célula cancerosa abandona su posición inicial, primero invade los tejidos vecinos, pero seguramente no tardará mucho en encontrar un vaso sanguíneo, ya que siempre se forman nuevos cuando crece un tumor.

Si la célula consigue entrar, es muy posible que después no pueda resistir las inclemencias de la circulación. Pero, ocasionalmente, alguna de estas células móviles sobrevivirá tiempo suficiente para tomar una vía de salida. De repente, se encontrará en un tejido que no es el suyo y, una vez más, esto le pondrá las cosas difíciles. Sin embargo, de vez en cuando algunas células malignas acaban encontrando un entorno donde tendrán el tipo de nutrientes y estímulos que necesitan para continuar multiplicándose. Así es cómo se forma un tumor secundario, que es lo que se conoce como metástasis. Cuando aparecen, las posibilidades de tratamiento disminuyen mucho, y terminan siendo las responsables del 90% de las muertes por cáncer. La investigación sobre las metástasis es esencial para mejorar el pronóstico de la enfermedad.

Proliferación nocturna

Para entender mejor este proceso, el grupo del doctor Nicola Aceto, del Swiss Federal Institute of Technology, en Zúrich, pensó en estudiar cómo las células metastáticas dejan el tumor, que siempre se había creído que ocurría en cualquier momento de forma aleatoria. Pero cuando analizaron la sangre de pacientes con cáncer de mama se dieron cuenta de que la entrada de las células en la sangre seguía un patrón relacionado con los ciclos del sueño, los llamados ritmos circadiarios: sorprendentemente, las muestras extraídas a las cuatro de la madrugada, en medio de la fase del sueño, contenían muchas más células malignas que las que se habían recogido a las diez de la mañana.

Ante este hecho inesperado, los investigadores decidieron analizar el fenómeno en ratones y vieron que ocurría lo mismo. Entonces trataron a los animales con melatonina, una hormona que se encarga de regular el sueño, o usaron otras estrategias para cambiar artificialmente sus ritmos circadianos. En todos los casos ocurría lo mismo: había más células cancerosas en la sangre cuando los animales estaban reposando. Esto no significa necesariamente que las metástasis se formen cuando dormimos, porque se sabe que la gran mayoría de células cancerosas que llegan a la sangre terminan muriendo. Por eso el siguiente paso fue inyectar las células a animales sanos. Entonces vieron que las que habían extraído de los ratones en reposo tenían mayor capacidad de generar metástasis que las que habían obtenido de los ratones despiertos. Esto se relacionaba con un aumento de la activación de genes necesarios para el proceso de proliferación durante las horas de sueño, tanto en las células metastáticas como en los tumores originales.

Estos experimentos demostrarían que es principalmente cuando dormimos que las células cancerosas salen de los tumores y que, además, las que lo hacen son más agresivas que las pocas que viajan de día. Al menos esto es lo que ocurre en el cáncer de mama. Ahora debería verse si el patrón se repite en otros tipos de tumores. En caso de que así sea, este descubrimiento permitiría definir mejores tratamientos, como por ejemplo administrar quimioterapia u otros fármacos durante la noche, que es cuando serían efectivos para eliminar las células más agresivas y peligrosas. Esto también tiene implicaciones para el diagnóstico porque detectar células circulantes es una de las nuevas técnicas para encontrar el cáncer antes de que genere síntomas y así tener más posibilidades de curarlo. El estudio sugiere que estas medidas serían más precisas en la noche.

Salvador Macip es investigador de la UOC y la Universidad de Leicester