La "destrucción" del ADN que se esconde tras uno de los cánceres infantiles más agresivos

BarcelonaSe conocen pocos avances en el tratamiento del osteosarcoma, un tipo de cáncer que se origina en los huesos y que suele afectar a niños y adolescentes, en los últimos 40 años. Este tumor afecta sobre todo a criaturas y jóvenes de entre 10 y 20 años, ya que es el período de tiempo en el que los huesos experimentan un crecimiento más rápido, y aunque se considera una enfermedad poco frecuente, es una de las principales causas de mortalidad en esa franja de edad. Uno de los grandes retos a la hora de encontrar terapias efectivas es que los mecanismos que lo hacen tan agresivo son todavía desconocidos, pero investigadores británicos y españoles han publicado este martes en la revista Cell un doble hallazgo que podría dar la vuelta a la forma de entenderlo: proponen una base biológica presente en la mitad de estos tumores y, al mismo tiempo, ponen sobre la mesa un posible marcador para predecir el pronóstico que tendrán los pacientes.

Mediante los datos de una cohorte de pacientes a gran escala obtenidos por el proyecto 100.000 Genomas –una iniciativa abierta de secuenciación del genoma entero (conjunto de genes) de 85.000 pacientes afectados por enfermedades raras o cáncer– y la secuenciación de más de 5.300 tumores de varios tipos de cáncer, un equipo de científicos del Instituto Europeo de Bioinformática (EMBL-EBI), la Universidad College London (UCL), el Royal National Orthopaedic Hospital y el laboratorio de I+D de Genomics England ha revelado que la semilla de la virulencia de la mitad de estos tumores está en una alteración cromosómica en el ADN (lo que en jerga científica se conoce como reordenamiento genómico).

Este cambio da lugar a una mutación, la pérdida-translocación-amplificación (LTA) y la cromotripsis, es decir, una rotura y reordenamiento de fragmentos de cromosomas. "Lo que se produce es una destrucción de los cromosomas que desmonta todo el material genético", simplifica el médico e investigador Salvador Macip, director de los Estudios de Ciencias de la Salud de la Universitat Oberta de Catalunya (UOC). Aunque muy pocos cánceres (menos del 5%) presentan esta aberrante reordenación genética, en cáncer de hueso son mucho más habituales.

A partir de la biología computacional, los investigadores han identificado que las anomalías cromosómicas complejas presentes en varios cánceres surgen porque los cromosomas afectados por la cromotripsis son altamente inestables, siendo el paradigmático el osteosarcoma. Esta mutación provoca la pérdida de un segmento de un gen en el cromosoma 17, en la región donde se encuentra la proteína supresora tumoral p53 (que se encarga a menudo de reparar los daños en el ADN), y las células cambian drásticamente.

"Sabíamos que este gen supresor de tumores era clave, pero el mecanismo por el que se reflejaba en la inestabilidad genética asociada y la alta complejidad de las aberraciones estructurales del genoma de este tumor no se conocía", valora en declaraciones a SMC el director científico del área de oncología y hematología del Hospital San Juan de Dios de Barcelona, ​​Jaume Mora, que no ha participado en la investigación. En sus palabras: "Se asimilaría a una bomba que, al explotar, genera nuevas explosiones subsiguientes para seguir generando nuevas explosiones en cadena".

El estudio, el más amplio jamás publicado sobre el osteosarcoma, sugiere que este cambio desestabiliza el genoma del cáncer para que se sigan incorporando anomalías adicionales a medida que avanza la enfermedad, y todo ello ayuda a los tumores a esquivar el tratamiento. "Las células de osteosarcoma tienen algunos de los genomas más complejos de los cánceres humanos, pero hasta ahora no podíamos explicar los mecanismos detrás de esto", coincide Isidro Cortes-Ciriano, jefe de grupo en EMBL-EBI. "Al estudiar las anomalías genéticas en diferentes regiones de cada tumor y utilizando nuevas tecnologías que nos permiten leer largos tramos de ADN, hemos podido entender cómo se rompen y se reorganizan los cromosomas, y cómo esto afecta a la progresión del osteosarcoma", añade.

Predecir la evolución

El impacto del osteosarcoma es muy grande: como tratamientos, los niños pueden pasar por una cirugía y recibir quimioterapia, pero es una patología con potencial de propagarse a otros órganos, especialmente en los pulmones. Actualmente, no se considera un tumor prevenible y tampoco existen indicadores de pronóstico de la enfermedad porque se considera un cáncer muy complejo genómicamente. "Los nuevos conocimientos podrían, con el tiempo, conducir a mejores opciones de tratamiento y resultados para los pacientes mediante una atención más específica", afirma Greg Elgar, director de secuenciación de I+D de Genomics England, la empresa que se ha encargado del sofisticado análisis genómico de regiones múltiples de los tumores y del posterior análisis bioinformático de los datos.

De hecho, el estudio de los centros británicos también presenta un nuevo biomarcador de pronóstico, es decir, propone que una característica biológica de las células cancerosas pueda ayudar a predecir la evolución del paciente. Por el momento, predecir el curso de esta enfermedad es una necesidad y, según los autores, la pérdida de heterocigosidad (LOH) podría satisfacer esta demanda. La LOH se produce cuando se pierde una copia de una región genómica. En la mayor parte del genoma, las células humanas poseen dos copias de un segmento genómico, una de cada progenitor.

Cuando existe LOH y sólo sigue activa una copia del gen, la probabilidad de supervivencia en el osteosarcoma es menor. "Este biomarcador podría ayudarnos a identificar pacientes que es poco probable que se beneficien de un tratamiento que puede tener efectos muy desagradables o que son difíciles de tolerar", plantea la profesora de la College London y coautora principal del estudio, Adrienne Flanagan. "Esto es muy valioso para ofrecer a los pacientes tratamientos más personalizados y ayudar a evitar los efectos innecesarios de las terapias tóxicas", concluye.

Para Macip, éste es un descubrimiento interesante porque propone uno de los motores del osteosarcoma. "Conocer las bases biológicas de los tumores es siempre un primer paso importante", afirma. Ahora bien, el médico cuestiona, a corto plazo, la utilidad clínica del descubrimiento, puesto que no existe ningún tratamiento contra esta degeneración de los cromosomas que constata la investigación. "Es posible que todavía se tarde en encontrar una herramienta para solucionar esta destrucción [de paquetes de ADN]". Sin embargo, valora positivamente el biomarcador sugerido por los investigadores británicos.