Sociedad 03/07/2021

Vacunas de ARN: Una historia de tenacidad científica

La perseverancia de la bioquímica húngara Katalin Karikó fue clave para que ahora tengamos vacunas de covid-19

5 min
Una enfermera prepara una vacuna Pfizer

Barcelona-Financiación, financiación y financiación -preguntó ella.

-No, no y no -le contestaban.

Estas dos líneas de diálogo podrían resumir el arranque de muchos de los descubrimientos científicos más importantes de la historia. También resumen el principio del hallazgo que ha hecho posible que miles de millones de personas ya sean inmunes al covid-19 sin haber tenido que pasar la enfermedad. Esto solo es posible gracias a las vacunas, claro. Y, de todas las vacunas que se están administrando todo el mundo, destacan las de Pfizer y Moderna porque están hechas con una tecnología basada en un tipo de molécula llamada ARN mensajero. Desarrollarla no fue fácil.

El ARN es una molécula fundamental para la vida. De hecho, muchos científicos piensan que la historia de la vida en la Tierra comenzó con estas moléculas. Dentro de todos los núcleos de todas las células de todos los que lean esto se encuentra el material genético (ADN) con las instrucciones para fabricar las proteínas que dan forma y hacen funcionar su organismo. La misión del ARN mensajero es constituirse en una copia de la información que almacena el ADN en el núcleo y llevarla a las partes de la célula donde se fabrican las proteínas correspondientes. Esta función tan fundamental levantó sospechas en la comunidad científica rápidamente: si hay alguna enfermedad causada por la falta de una proteína, en lugar de tratar directamente con la proteína, que es técnicamente difícil, se puede tratar con el ARN mensajero que hace que las células del cuerpo fabriquen la proteína.

El biólogo sudafricano Sydney Brenner, descubridor del ARN

Motivos de duda

El biólogo sudafricano Sydney Brenner descubrió el ARN en 1961, pero no fue hasta principios de los años 90 que la tecnología permitió usarlo como herramienta terapéutica. En 1992 un grupo de científicos de Scripps Research Institute, en Estados Unidos, utilizaron esta molécula en ratas de laboratorio para revertir transitoriamente la diabetes insípida, una enfermedad que causa un exceso de orina por la falta de la hormona antidiurética. La idea era simple: inyectar ARN mensajero a las ratas para que sus células produjeran la hormona que les faltaba. En 1995 un grupo de investigadores encabezados por David Curiel, de la Universidad de Alabama-Birmingham, también en Estados Unidos, fueron los primeros que desarrollaron una vacuna basada en ARN mensajero. La probaron en ratones con el objetivo de generar una respuesta del sistema inmunitario contra células tumorales. Publicaron una prueba de concepto, pero no pudieron continuar la investigación por falta de financiación. Más allá de los expertos que trabajaban directamente con ello, casi nadie le veía futuro en ese momento.

Unos cuantos motivos alimentaban las dudas de los inversores. En primer lugar, el ARN mensajero es una molécula muy delicada que debe mantenerse a temperaturas varias decenas de grados bajo cero, lo que complica su almacenamiento y distribución. Con un poco de calor, se deshacen los componentes. Además, los experimentos de laboratorio indicaban que en muchos casos las vacunas no producían suficientes proteínas para conseguir el objetivo terapéutico. Esto hacía pensar que el ARN mensajero no llegaba correctamente al interior de las células. Otro problema importante era que, cuando se inyectaba, el sistema inmunitario lo identificaba como una sustancia ajena y generaba una inflamación para atacarlo y destruirlo.

La bioquímica húngara Katalin Karikó, actual vicepresidenta de BioNTech

Mucha terquedad y algo de suerte

Al principio de los 90 una investigadora húngara, que se había doctorado en bioquímica en la Universidad de Szeged, hacía una estancia postdoctoral en la Universidad de Temple, en Filadelfia, y estaba convencida de que aquella tecnología sí tenía posibilidades. Solo se trataba de tener dinero para investigar y encontrar la manera de resolver los problemas planteados. Por eso Katalin Karikó pedía financiación una y otra vez. Recibió tantas negativas que, tras diez años de insistir, incluso pensó en dejar la investigación. A raíz del poco éxito a la hora de obtener financiación, la Universidad de Pensilvania la degradó laboralmente. Y entonces, como ha ocurrido tantas veces a lo largo de la historia de la ciencia, al azar intervino de manera memorable para convertir la tozudez de Karikó en resultados científicos.

Un encuentro fortuito a principio de los años 2000 hizo que Karikó comenzara a trabajar con el investigador Drew Weissman en una vacuna del sida. El enfoque, claro, era hacerla a partir de ARN mensajero. Con financiación, ahora sí, los resultados no tardaron en llegar. En 2005 encontraron la solución a dos problemas principales de la tecnología. El descubrimiento de Weissman y Karikó es equiparable al de un carpintero que pule una puerta para que no roce contra el suelo o en el de un escultor que con un solo golpe de escarpa acaba de dar personalidad a un busto. Las moléculas de ARN son cadenas de otras moléculas más pequeñas llamadas nucleótidos. Los investigadores se dieron cuenta de que, si sustituían una de estas moléculas, la uridina, por una molécula ligeramente diferente, la pseudouridina, el ARN mensajero no llamaba la atención del sistema inmunitario y podía penetrar en las células para producir más proteínas que antes.

Emprendedores con visión

Una vez hecho el descubrimiento, los científicos patentaron el sistema para producir el ARN mensajero, pero la Universidad de Pensilvania lo vendió a la empresa CellScript por 300.000 dólares. Muy pronto, dos científicos vieron potencial en ese descubrimiento. El primero, Derrick Rossi, hacía un posdoctorado en células madre en la Universidad de Stanford y empezó a utilizar las técnicas desarrolladas por Weissman y Karikó para reprogramar células cualesquiera y convertirlas en células madre embrionarias. La tecnología funcionó tan bien que en 2010 Rossi se asoció con otros investigadores e inversores para fundar la compañía Moderna. Aunque los intereses iniciales de la empresa eran las células madre, desarrolló una plataforma para producir ARN mensajero que aprovecharía al principio de 2020 para diseñar la vacuna del covid-19.

Paralelamente, un matrimonio de científicos alemanes de origen turco, Ugur Sahin y Özlem Türeci, que investigaban la inmunoterapia contra el cáncer, vio en la tecnología del ARN mensajero la posibilidad de desarrollar vacunas terapéuticas personalizadas que generaran actividad inmunitaria para destruir las células cancerosas. En 2008 habían fundado la compañía biotecnológica BioNTech y tras tener conocimiento de los descubrimientos de Weissman y Karikó adquirieron algunas patentes. En 2013 ficharon a Karikó, que hoy es vicepresidenta de la compañía. A principios de 2020 BioNTech se aliaría con la farmacéutica Pfizer para producir la vacuna del covid-19. 

La envoltura también es importante

Pero para desarrollar las vacunas del covid-19 aún faltaría un descubrimiento más. Esta vez Karikó lo hizo en 2015, como investigadora de la Universidad de Filadelfia junto con Norbert Pardi, un bioquímico húngaro que había nacido en la misma ciudad que ella. Aunque el ARN modificado con pseudouridina producía más proteínas que la versión anterior, no era suficiente. Para conseguir que la molécula accediera mejor al interior de las células, Karikó y Pardi utilizaron técnicas de la nanotecnología para envolverla con una esfera diminuta de grasa que se llama nanopartícula lipídica. Problema resuelto.

Una tecnología de futuro

"Las vacunas de ARN no son de ahora, sino que ya hace tiempo que se investigan, sobre todo en relación con el tratamiento del cáncer", explica Jorge Carrillo, investigador principal del grupo de inmunología de IrsiCaixa. En realidad, apunta, "se han hecho ensayos de fase 2 que han demostrado que son seguras y que generan una respuesta inmunitaria". La investigadora en sida de Idibaps Montserrat Plana espera que "a partir de ahora haya más inversión en esta tecnología y que se opte por tener en Catalunya una plataforma de ARN enfocada a nuevos patógenos". Plana considera que, "aunque todavía hay que trabajar la conservación para hacer más manejables estas vacunas, es una línea que no se puede dejar perder".

Derrick Rossi es cofundador de Moderna
Una tecnología rápida, sencilla y versátil

La producción de ARN es más sencilla y rápida que la de los componentes de las vacunas tradicionales porque, entre otras cosas, no se requieren cultivos celulares que conllevan meses de trabajo. De hecho, el 10 de enero de 2020 se publicó el genoma del coronavirus y en abril Moderna empezaba los primeros ensayos de la vacuna con voluntarios. Esto también significa que si un virus muta de manera significativa, la vacuna se puede adaptar en poco tiempo. Otra característica interesante de estas vacunas es que el ARN es una sustancia que se degrada con mucha facilidad. Por tanto, una vez dentro del cuerpo no dura mucho, lo que la hace una tecnología segura. El ARN, además, no puede entrar en el núcleo de la célula y modificar el ADN. Por otra parte, se trata de vacunas que producen una respuesta inmunitaria muy robusta, y que se pueden producir de forma escalable y relativamente barata.

Una respuesta inmunitaria limpia

Las vacunas de ARN mensajero generan una respuesta inmunitaria que los científicos califican de limpia. Las vacunas que utilizan envoltorios de otros virus para encapsular el material genético del patógeno del que inmunizan generan respuestas inmunitarias innecesarias. Como la estructura de estos otros virus contiene proteínas, el sistema inmunitario también genera defensas en su contra. Algo parecido ocurre con las vacunas de proteínas: como siempre hay alguna impureza en la preparación final, junto con las proteínas del patógeno se introducen otras que también generan una respuesta inmunitaria que no sería necesario. Con las vacunas de ARN mensajero no pasa. El ARN solo contiene instrucciones para que se produzca una proteína, que dará lugar a una respuesta inmunitaria concreta y específica. En el caso de las vacunas del covid-19, se trata de la proteína S que el virus utiliza para acceder al interior de las células e infectarlas.

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