Hongos y bacterias: los colaboradores secretos de los tumores

No pasa con todos los tumores ni tampoco del mismo modo. Pero pasa y cada día hay más evidencia de que lo que se conoce como el microbioma de un tumor –el conjunto de bacterias, hongos y virus que se detectan en él– no solo vive entre las células cancerosas sino que puede tener un papel determinante. Suficiente para acelerar un cáncer de pulmón, hígado o páncreas, por ejemplo, o para hacer justo lo contrario, limitar su crecimiento y ganar tiempo al tiempo. Por ahora no está muy claro por qué sucede. Dos estudios publicados en la revista Cell, considerada la biblia de la biología molecular, y un tercero publicado en Nature revelan, sin embargo, que el microbioma de los tumores puede ser determinante para los mecanismos de crecimiento y dispersión que dan lugar a las metástasis y, todavía más, para los que generan resistencia a fármacos. El fenómeno se ha descrito con detalle en Nature para los tumores de páncreas, uno de los más letales y con menos arsenal terapéutico disponible, y se ha constatado como más general en las dos publicaciones de Cell. La pregunta siguiente es si sería posible actuar sobre el microbioma para limitar la acción destructiva de un cáncer. En modelos animales parece que sí.

Hongos y cáncer de páncreas

El fenómeno se hace especialmente patente en el caso de los hongos, lo que entre los expertos se conoce como el microbioma y que representa apenas el 0,1% de los microorganismos que se ven en los tumores. Si bien de la presencia de las bacterias ya se tenía conocimiento de hace un tiempo –a pesar de que no mucho–, la sorpresa es el papel de los hongos, contradictorio si se mira globalmente. Si acercamos la lupa, como propone Direna Alonso, la perspectiva cambia. Alonso dirige un grupo de nueva creación en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB) focalizado en cáncer de páncreas. La jefa del grupo sigue en la capital catalana la investigación iniciada hace más de ocho años en el Memorial Sloan Kettering Cancer de Nueva York para tratar de encontrar respuestas a una de las formas de cáncer de peor pronóstico. Solo el 12% sobrevive cinco años después del diagnóstico. “Es un campo de investigación con muchas preguntas abiertas”, dice.

Por ejemplo, ¿qué hacen los hongos en el tumor? ¿De dónde vienen? ¿Por qué unos lo favorecen y otros dan la impresión contraria? Y la más relevante: ¿pasa con todos los tumores o solo con los de páncreas? Paolo Nucciforo, investigador principal del grupo de oncología molecular del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO), más centrado en el estudio de bacterias, sostiene que sí, que están en todas partes, de acuerdo con uno de los estudios publicados en Cell. “El estudio lo ha verificado para más de 30 tipos diferentes de tumores”, corrobora. Su grupo trabaja ahora mismo en una especie de geografía en dos niveles: “Queremos ver cuál es la localización precisa en cada tumor y también si hay diferencias significativas entre diferentes regiones”.

“Sabemos que hay conexión entre la microbiota general y el páncreas”, añade Alonso. La conectividad se establece sobre todo a través de los hongos y bacterias que están en todo el trato digestivo. Y si pasa con el páncreas “muy probablemente” pasa con otros órganos y tejidos y los tumores que los afectan. Lo que hacen ya es otra cosa.

Hongos inflamatorios

En un trabajo recientemente publicado en Cancer Cell, del grupo de Prasenjit Dey, se describe un mecanismo que explica que determinados grupos de hongos migran al páncreas y favorecen el desarrollo y la progresión del tumor. En este caso se observó que el microbioma tumoral hacía que las células epiteliales cancerosas secretasen una citocina “proinflamatoria”. Una vez liberada de la célula tumoral, dice Alonso, “modula el sistema inmunitario a su favor”. Es decir, juega a favor del tumor. En un trabajo anterior publicado en Nature, que tuvo un gran impacto internacional, el equipo de la investigadora describió por primera vez cómo esta misma citocina se activa de forma aberrante en células pretumorales y malignas del páncreas. El nuevo artículo publicado en Cancer Cell detalla que son los hongos los que hacen esta activación. La consecuencia es un proceso inflamatorio que favorece la progresión del tumor.

En general, matiza Nucciforo, “todavía no sabemos seguro si hay una relación causa-efecto entre el microbioma tumoral y el crecimiento de tumores”. En diferentes trabajos de secuenciación genómica se ha detectado ADN no humano que corresponde a hongos y bacterias. “¿El microbioma se aprovecha de la degradación causada por el tumor o la incentiva? –se pregunta el experto–. Probablemente debe de ser una mezcla de las dos cosas”.

A pesar de la falta de certezas y de más conocimiento, los dos investigadores aventuran implicaciones clínicas que, en cualquier caso, serían complementarias a la quimioterapia, las terapias dirigidas y la inmunoterapia. “Administrar antifúngicos o antibióticos de amplio espectro sería contraproducente –apunta Alonso–. Hay microorganismos que juegan a favor del tumor y otros en contra”. En cambio, sí pueden tener utilidad como biomarcadores para el diagnóstico, el pronóstico e incluso el tratamiento con fármacos muy selectivos. “Muy probablemente se trata de una comunidad de microorganismos en la que se ha roto el equilibrio”, dice el experto del VHIO. Si se consigue restablecer, sería de ayuda a las terapias. Y si se identifican claramente los diferentes actores y su mecanismo de acción, como en el caso del páncreas, se podría pensar en un salto cualitativo.