Medicar en el momento adecuado del ciclo menstrual

BarcelonaEl día 11 de febrero celebramos el Día Internacional de la Mujer y la Niña en la Ciencia. Parece mentira que todavía necesitamos recordatorios de la necesidad de visibilizar a las mujeres científicas y promover vocaciones, pero este año me gustaría también recordar que –quizás como consecuencia de que no se favoreció durante años que las mujeres pudieran acceder a las carreras de ciencias– las mujeres no hemos sido sujetos de estudio de la investigación biomédica. Supongo que éramos consideradas poco importantes. Poco se sabe de la fisiología y el metabolismo del sexo biológico femenino, más allá de su capacidad para engendrar y parir hijos. La infertilidad es un tabú, y de la menopausia no se habla. Ni siquiera en la vejez somos iguales los hombres y mujeres, y ni los medicamentos, ni las dosis, ni las enfermedades que nos afectan son similares o equiparables.

La medicina y la investigación biomédica han avanzado mucho durante el último siglo, pero siempre usando como sujeto de estudio y patrón único a los hombres (blancos, de peso y edad en la media) y, como modelos animales, ratas y ratones machos, menospreciando las diferencias –por otra parte, bien obvias– entre sexos. Las mujeres somos las grandes desconocidas y olvidadas. Este desconocimiento hace, por ejemplo, que, aun sabiendo que el cuerpo femenino menstruante tiene cambios fisiológicos sustanciales durante el ciclo, no se hayan investigado a fondo, ni cuál es el efecto de los medicamentos en los diversos órganos según los picos hormonales cíclicos.

En cuanto al cáncer de mama, alrededor del 30% de las mujeres afectadas son premenopáusicas. Hay cánceres de mama que responden a estrógenos y algunos no, y la medicina de precisión en cáncer tiene en cuenta estas diferencias. Una de las estrategias es suministrar quimioterapia previamente a la cirugía de extracción del tumor, ya que el tamaño del tumor es menor y las posibilidades de extracción son más altas. Sin embargo, el porcentaje de remisión y la respuesta a la quimioterapia siguen siendo variables y poco predecibles, es decir, todavía hace falta más investigación.

Justo este enero se acaban de publicar en Nature los resultados de un grupo de investigadores neerlandeses que estudian la evolución del cáncer de mama en respuesta a la quimioterapia usando hembras de diversas cepas de ratones. Los resultados iniciales eran desalentadores porque observaban variaciones inesperadas dentro de los grupos de estudio que no podían explicar, hasta que se dieron cuenta de que el momento del ciclo en el que administraban la primera dosis de quimioterapia podía ser un parámetro relevante.

En los ratones, el ciclo hormonal de las hembras fértiles se divide básicamente en estre (primera parte del ciclo hasta la ovulación, con progesterona baja y un pico final de estrógenos) y diestre (segunda parte del ciclo, fase luteínica, con niveles de progesterona elevados). Una vez que se administra la primera dosis de quimioterapia, los óvulos dejan de funcionar y el ciclo queda parado, hasta que acaba todo el tratamiento (esto sucede tanto en ratones como en mujeres). Pues bien, de forma inesperada y muy interesante, los investigadores e investigadoras identifican que, muy claramente, el mejor determinante del éxito de respuesta a la quimioterapia es el momento del ciclo estral en el que se administra la primera dosis. En el diestre, cuando los niveles de progesterona suben, el tumor no responde tan bien a la quimioterapia como lo hace cuando la primera dosis se administra en el estrecho.

La explicación a esta respuesta diferencial es múltiple y no directamente relacionada con los picos hormonales, ya que se observa en todos los tipos de tumor mamario analizado en ratones. Los factores que intervendrían en esta respuesta diferencial serían que, en el estre, el calibre de los vasos sanguíneos es mayor (son más gruesos y, por tanto, hay mayor volumen sanguíneo). Además, coincide en el momento en que las células tumorales están replicando y el número de macrófagos infiltrados es menor. En estas condiciones, las células tumorales serían más vulnerables y le alcanzaría más cantidad del compuesto tóxico quimioterapéutico, que sería más efectivo.

En cambio, en el diestre, la irrigación sanguínea es menor y, por otra parte, el número de macrófagos que "limpiezarían" el compuesto quimioterapéutico es mayor, y las células tumorales iniciarían un proceso de diferenciación (llamado transición epitelio-mesénquima) que las haría menos receptivas a la quimio. Y ahora, cabe preguntarse, ¿qué pasa en las humanas? Este grupo realiza un estudio retrospectivo en una cohorte pequeña de mujeres menstruantes con cáncer de mama, y ​​los resultados concordarían, ya que las mujeres que recibieron la primera dosis de quimioterapia durante la primera parte del ciclo menstrual tuvieron mejores perspectivas de remisión de los tumores mamarios.

Evidentemente, con la debida precaución, dado que estos resultados corresponden a una prueba de principio en hembras de ratón, hay que replicar estos resultados en cohortes mucho mayores de mujeres, pero si pensamos en ella… ¡Qué gran paso sería si un pequeño cambio en la programación del calendario terapéutico permitiera mejorar los resultados de la quimioterano las mujeres! ¡Qué perspectivas de avance en la medicina de precisión se pueden abrir para todas, sólo por el mero hecho de que la investigación ponga a las mujeres en el punto de mira!