Aprovechar un fármaco aprobado para el corazón para debilitar los melanomas más agresivos

BarcelonaUn fármaco que se utiliza para controlar la angina de pecho impulsa la carrera para conseguir mejores tratamientos contra el melanoma, el tipo de cáncer de piel más agresivo y letal. Se trata de la ranolazina, un medicamento aprobado y en uso que alivia el dolor en el pecho cuando el corazón no recibe suficiente oxígeno, y que, según un estudio publicado este jueves en la revista Nature Metabolism, en ratones habría demostrado un doble potencial contra el melanoma: por un lado, afinaría el uso de terapias dirigidas contra una mutación que se ha observado clave en la progresión del tumor y, por otra, haría más visibles las células cancerosas para que el sistema inmunitario las ataque. La investigación la han liderado conjuntamente el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB), el Centro de Investigación Biomédica de Navarrabiomed y el Instituto de Neurociencias de Alicante.

La gran mayoría de tumores primarios de melanoma se pueden extirpar, pero es un tipo de cáncer muy agresivo, con una gran capacidad de realizar metástasis en otros órganos vitales. De hecho, y a pesar de representar sólo el 10% de los cánceres de piel, este rasgo le convierte en el responsable del 80% de las muertes por esta enfermedad oncológica, aproximadamente 57.000 al año. Encontrar vías terapéuticas para los melanomas que no desaparecen con cirugía o que acaban diseminándose es una necesidad. Las terapias dirigidas a la mutación BRAF, que se sabe que produce una proteína que provoca un crecimiento y diseminación descontrolados del cáncer, y las inmunoterapias tienen un gran potencial en esta misión, pero todavía cerca de la mitad de los pacientes no responden a ellas.

El estudio partía de la hipótesis de que, cuando las células tumorales del melanoma se tratan con una terapia dirigida a la mutación BRAF, muchos de los pacientes dejan de responder al cabo de un año o acaban sufriendo una recaída. "Pensamos que, en este momento, los tumores podrían estar recurriendo a unos ácidos grasos para sobrevivir y adaptarse a la situación y, para validarlo, nos planteamos utilizar fármacos que bloquearan esta vía", explica el responsable de la unidad de señalización en cáncer de Navarrabiomed, Imanol Arozarena.

En concreto, los investigadores se fijaron en el potencial de la ranolazina. En modelos animales observaron que, efectivamente, cuando se bloqueaba el uso de estos ácidos grasos, se podía ralentizar la adquisición de resistencia del melanoma; en otras palabras, se aplazaba la reaparición del tumor. "Sospechábamos que el metabolismo de ácidos grasos era crucial en las formas más agresivas de melanoma, pero poder confirmarlo con un fármaco ya aprobado para su uso en humanos es muy relevante. Ojalá estos resultados puedan ser la vía para cambiar la práctica clínica", afirma el investigador Icrea y jefe del Laboratorio de Células Madre y Cáncer y el laboratorio traslacional Alteraciones Metabólicas Sistémicas en el Cáncer, Salvador Aznar-Benitah.

Inducir visibilidad

Otro de los grandes retos en la medicina oncológica es la rapidez con la que el cáncer logra adaptarse a la presencia de los fármacos, y los investigadores quisieron estudiar cómo quedaban modificadas las células tumorales tras la administración de la ranolazina. Confirmaron que, aunque tardaban un poco más en reaparecer, el cáncer acababa creciendo, pero también adquirían un fenotipo inmunógeno, es decir, unas características que las hacían más visibles para el sistema inmunitario. "Esta es la primera barrera que tiene nuestro cuerpo para luchar contra los cánceres, siempre que sea capaz de reconocer las proteínas en la superficie del tumor. A menudo los cánceres se esconden de estas defensas para proliferar y lo que sospechamos que ocurre con el medicamento es que induce a su visibilidad", explica.

Según Arozarena, esto también abre la puerta a mejorar las inmunoterapias contra melanoma. Los investigadores combinaron el medicamento y anticuerpos contra las proteínas PD-L1 y constataron que la respuesta al tratamiento aumentaba. "Por tanto, mejorábamos la respuesta de los pacientes tanto a las terapias dirigidas como a las inmunoterapias", resume.

A partir de ese momento, los investigadores se dieron cuenta de que esta vía podía tener una relevancia clínica que ahora deberá demostrarse en humanos. Aunque Arozarena envía un mensaje de prudencia, aduciendo que todavía no se sabe cómo reaccionarán los pacientes a la combinación de fármacos, admite que es un hallazgo que no sólo podría ayudar a mejorar el abordaje del melanoma, sino que podría aplicarse a otros tipos de cánceres resistentes a los efectos de la inmunoterapia. "Antes, sin embargo, debemos entender mejor cómo actúa este fármaco tanto en las células tumorales como en el sistema inmunitario", señala.