De ignorados a ganar un Nobel: el legado de los padres de las vacunas del covid

BarcelonaNobel de medicina para los padres de las vacunas de ARN mensajero, la tecnología que hizo posible la protección de las personas mayores y más vulnerables ante las graves consecuencias del coronavirus. La Real Academia de las Ciencias de Suecia ha otorgado este lunes el prestigioso premio a la bioquímica Katalin Karikó (1955, Hungría) y al inmunólogo Drew Weissman (1959, Estados Unidos) "por sus descubrimientos sobre modificaciones de bases de nucleósidos". Su hallazgo cimentó el diseño de dos vacunas "efectivas" contra una de las crisis más graves a las que se ha enfrentado la humanidad en los últimos años: la pandemia de SARS-CoV-2. "Han salvado millones de vidas y han prevenido enfermedades graves en muchas más", argumentó el jurado durante el anuncio del premio.

Los investigadores aportaron luz a la interacción entre el ARN mensajero, una molécula que sirve de modelo químico para transportar la información codificada hasta las regiones donde se sintetizan las proteínas (los ribosomas), y el sistema inmunitario. Su investigación nació quince años antes de que estallara la pandemia, pero fue en el 2021 cuando se demostró su gran potencial. La labor de Karikó y Weissman, menospreciada durante años, ha sido de precisión y ahora ha sido reconocida por las múltiples cerraduras que la tecnología que han engendrado permite abrir: desde diseñar nuevas herramientas terapéuticas para enfermedades complejas o desatendidas como Zika , el VIH, la malaria y el dengue, hasta desarrollar tratamientos contra el cáncer.

Karikó se acababa de levantar cuando ha recibido la llamada que la convertía en la decimotercera mujer en la historia que ganaba el Nobel de medicina y, en un primer momento, ni siquiera ha podido creerlo. "Creía que era una broma. Hace diez años fui degradada de mi puesto en la universidad y querían obligarme a retirarme", ha asegurado. De hecho, fue rechazada una y otra vez en convocatorias de becas y subvenciones. Weissman, por su parte, se ha enterado a través de Karikó, que sorprendentemente le ha llamado antes que el jurado del Nobel, y con el que llevaba veinte años trabajando codo con codo. "Siempre fue un sueño, pero nunca imaginé que podía pasar", admitió.

Para la inmunóloga del Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), Adelaida Sarukhan, era un reconocimiento que debía llegar tarde o temprano. "Puede parecer que su trabajo es muy reciente porque se aplicó por primera vez con las vacunas contra el covid, pero hace décadas que hicieron el descubrimiento y, además, en unas condiciones muy adversas. Era un momento en el que todo es articulaba en torno al ADN y la terapia génica y nadie apostaba por el ARN, pero ellos siguieron su instinto", asegura. Y afirma: "Con este Nobel se está reconociendo la perseverancia de los investigadores, que es necesaria".

Diez años pidiendo financiación

El ARN es una molécula fundamental para la vida. Dentro de todos los núcleos de cada una de las células que forman nuestro cuerpo se encuentra el material genético (lo que llamamos ADN), que contiene un manual para fabricar las proteínas que nos dan forma y nos permiten existir. Cada parte de nuestro cuerpo sabe lo que debe hacer porque recibe estas instrucciones. La misión del ARN mensajero es hacer de plantilla para que el cuerpo fabrique las sustancias necesarias.

En los años 80 se introdujeron métodos eficientes para producir ARNm sin cultivo celular, llamados transcripción in vitro. Una década después, la comunidad científica empezó a plantearse utilizar esta estrategia ante aquellas enfermedades causadas por la falta de una proteína y se realizaron algunos experimentos. Pero el ARN era demasiado inestable –la inyección desencadenaba una reacción inmune que rompía inmediatamente el ARNm– y había que desarrollar envoltorios muy sofisticados para encapsularlo y asegurar que entraba en las células. El entusiasmo colectivo bajó como un suflé y, en consecuencia, el grifo se cerró: ¿quién querría financiar una idea tan delicada y cara sin tener indicios de que realmente funcionaba?

Una joven Katalin Karikó recién llegada a Estados Unidos desde su Hungría natal como profesora asistente en la Universidad de Pensilvania, estaba convencida de que aquella tecnología sí tenía posibilidades. Pronto (como suele ocurrir en el campo científico con las mujeres) se la calificó de terca. Pedía financiación una y otra vez. Pero siempre le cerraban la puerta. Hasta que, en un encuentro fortuito a principios de los años 2000, Karikó empezó a trabajar con el investigador Drew Weissman, que estaba interesado en las células dendríticas, que tienen funciones importantes en la vigilancia inmune y la activación de respuestas inducidas por vacunas.

Juntos trabajaron en la sombra en una vacuna contra el sida. El enfoque, claro, era utilizar el ARN mensajero. "Durante los veinte años que hemos trabajado juntos antes de que nadie se diera cuenta o le importara, nos sentábamos en un banco uno al lado del otro a trabajar. Normalmente, a las 3 o 5 de la mañana nos envíamos un correo con ideas nuevas", recordó Weissman. El trabajo conjunto hizo que se dieran cuenta de que las células dendríticas reconocían el ARNm transcrito in vitro como una sustancia extraña, lo que conduce a su activación ya la liberación de moléculas de señalización inflamatoria. ¿Por qué en las células de mamíferos no se daba esa reacción?

13.000 M de dosis en el mundo

Corría el 2005 cuando encontraron la solución. Las moléculas de ARN son cadenas de otras moléculas más pequeñas llamadas nucleótidos. En humanos, estas bases a menudo se modifican químicamente y los premiados se preguntaron si la ausencia de bases alteradas en el ARN transcrito in vitro podría explicar la reacción inflamatoria no deseada. Para investigarlo, produjeron distintas variantes de ARNm, cada una con alteraciones químicas únicas en sus bases, que entregaron a las células dendríticas.

Los resultados fueron sorprendentes: la respuesta inflamatoria casi desaparecía cuando cambiaban las bases en el ARNm. En concreto, Karikó y Weissman se dieron cuenta de que si sustituían a una de estas moléculas, la uridina, por una molécula ligeramente diferente, la pseudouridina, el ARN mensajero no llamaba la atención del sistema inmunitario y podía penetrar en las células para producir más proteínas que antes. En otras palabras: eran capaces de bloquear la activación de reacciones inflamatorias y aumentar la producción de proteínas cuando el ARNm se liberaba en las células.

Los premiados publicaron sus resultados en un estudio en 2005 que entonces recibió poca atención. "Pero sentó las bases para un desarrollo de importancia crítica que ha salvado a la humanidad durante la pandemia de covid", asegura el Instituto Karolinska en un comunicado. De hecho, a partir del descubrimiento de Karikó y Weissman, el interés por la tecnología del ARN mensajero empezó a aumentar. En 2010, varias empresas buscaban vacunas contra el virus Zika y el MERS-CoV (un virus estrechamente relacionado con el SARS-CoV-2), pero con el estallido de la pandemia de cóvid-19 demostraron su potencial.

A una velocidad récord y con una gran adaptabilidad, el mundo desarrolló dos vacunas de ARNm modificadas en bases que codifican la proteína de la superficie del virus. Esta vacuna instruye a las células para crear la proteína espiga del SARS-CoV-2, que, a su vez, estimula el cuerpo a generar anticuerpos y otras respuestas inmunes contra el patógeno. Y desde 2021, se han administrado más de 13.000 millones de dosis de vacuna contra el covid en todo el mundo.

Las vacunas y herramientas terapéuticas de ARNm viven ahora una revolución que acaba de empezar. Científicos, empresas de biotecnología e industrias farmacéuticas trabajan ahora para identificar nuevas aplicaciones para la tecnología del ARNm.