El misterioso caso del riñón que dejaba entrar al covid
En febrero de 2020, justo en el inicio de la pandemia de covid, casi en todo el mundo se hablaba de un virus respiratorio. La fase aguda de la enfermedad afectaba, en efecto, sobre todo a pulmones y vías respiratorias. Pasaría un buen tiempo antes de que se viera que esta primera apreciación era errónea. Dos años más tarde sabemos que la afectación es multiorgánica y que no solo los pulmones la sufren. Entre otros, ataca a los riñones y, como acaba de publicar el equipo de Núria Montserrat, investigadora Icrea en el Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC), en la revista Cell Metabolism, los riñones de pacientes con diabetes de tipo II son los que más sufren los efectos de la infección. ¿Qué lo hace que sea así? Montserrat ha encontrado la respuesta en los miniriñones que ha conseguido preparar.
La importancia de la puerta de entrada
El trabajo de la investigadora ha sido largo y minucioso, y, de hecho, empieza justo antes de la llegada de la primera ola y el cierre domiciliario de la población gracias a una colaboración científica entre el IBEC, el Karolinska Institute, en Suecia, y la Universidad British Columbia de Vancouver, en Canadá. La idea era estudiar utilizando organoides como el SARS-CoV-2 infecta células humanas. En aquel momento, a pesar de que ya se había dado la alarma desde la ciudad china de Wuhan y surgían los primeros casos en Italia, todavía no se hablaba de pandemia ni se preveían las dimensiones catastróficas que acabaría teniendo. “Ya se conocía la secuencia del virus, pero los modelos de estudio eran muy limitados”, recuerda la investigadora.
Además, se había determinado “sin ningún tipo de duda” que la puerta de entrada del virus a las células es una enzima situada en la superficie de la membrana. Es la ACE2; de hecho, un receptor de membrana al que se engancha el virus y abre la puerta para que entre e infecte la célula. En abril de 2020, los equipos del IBEC y de la universidad canadiense publicaron la demostración en la revista Cell Metabolism. “Podíamos entender las primeras pasas de la infección del virus”, dice ahora Montserrat.
Desde 2005 se conoce el papel del ACE2 como vía de entrada del virus a las células. En particular, del SARS-CoV-1. Y desde 2017 sabemos que hay un fármaco disponible para combatir sus efectos o la fibrosis quística. Es una proteína recombinante similar a la ACE2 que, en vez de dejar pasar el virus, lo atrapa. En pruebas de laboratorio reduce hasta 5.000 veces la carga viral. También se probó con humanos infectados de covid con “muy buenos resultados”. Es decir, durante un tiempo fue candidato a medicamento para combatir la enfermedad. “La apuesta por las vacunas frenó su desarrollo”, puntualiza la investigadora.
Fue justamente el trabajo con organoides aplicados al covid lo que permitió observar una correlación entre la enfermedad y la diabetes tipo II. Es entonces, marzo de 2020, cuando los propios investigadores deciden entrar de pleno a estudiar si en efecto existe esta relación. De nuevo, Vancouver y Estocolmo participan en la investigación. Es así como nace el miniriñón diabético. “Hemos visto que se infectan mucho más los riñones diabéticos”. La causa, señala Montserrat, es que la ACE2 está mucho más presente en el riñón diabético. Además, el metabolismo energético de las células del riñón está alterado. “Respiran diferente”, dice Montserrat. Esto que explican los organoides se ha comprobado que pasa también en riñones humanos. “Los riñones diabéticos se infectan más, pero si relajamos el metabolismo de sus células cae la infección”, añade. La verificación es relevante porque cerca del 30% de los enfermos de covid-19 acaban teniendo problemas de riñón, algunos bastante graves para requerir intervenciones agresivas. La cuestión gana interés por el gran número de pacientes con covid persistente.
“En 16 días instruimos un conglomerado de células diferentes que se comportan como un miniriñón”, precisa Montserrat. Un riñón adulto tiene 23 tipos celulares y los miniriñones tienen 16. “Son prácticamente funcionales”, asegura. Como mínimo lo son para la función que tienen encomendada, que es estudiar enfermedades y probar efectos de medicamentos, a pesar de que recuerdan más un órgano embrionario que no adulto. Por edición genética, con CRISPR, los investigadores han eliminado la ACE2 de miniriñones sanos y diabéticos. Sin el receptor no hay infección.
Cómo hacer un organoide
Tanto los miniriñones como cualquier otro organoide salen o bien de una célula madre adulta y, por lo tanto, ya especializada y que se suele obtener de tejido de paciente, o de células madre pluripotentes, que se pueden especializar en cualquier órgano o tejido. Estas células pueden ser de origen embrionario o bien “reprogramables”, las conocidas como células iPS. También se pueden obtener de enfermos, de la piel por ejemplo, e introducir mutaciones con ingeniería genética.
Sea el tipo que sea, las células se cultivan en el laboratorio formando estructuras tridimensionales, un paso que ayuda a entender la morfología y formación de los órganos, y, una vez formadas, el estudio de enfermedades. En este proceso las células se autoorganizan de forma que cada tipo se coloca donde le corresponde. Como la perfección no acaba de existir, todavía falta mucha investigación para conseguir la vascularización o la inervación adecuadas.
Montserrat proviene del campo de estudio de las células iPS y su aplicación en corazón, riñón y retina. En su trabajo fue esencial la colaboración con Juan Carlos Izpisúa Belmonte, investigador del Instituto Salk de la Jolla, en California. Con él empezó a modelar enfermedades genéticas desde el Instituto de Medicina Regenerativa de Barcelona, donde trabajaba entonces. Gracias a una ayuda del Consejo Europeo de Investigación (ERC, en las siglas en inglés) llegó al IBEC. Su sueño sería conectar organoides para constituir un sistema complejo y el trasplante de miniórganos para reparar órganos dañados.
