Nuevos detalles sobre el Parkinson: encuentran el tipo concreto de neuronas que pierden los enfermos

BarcelonaEl cerebro humano es tan fascinante como enigmático. A pesar de los esfuerzos científicos para hurgar dentro del órgano que nos define como personas, todavía sabemos muy poco de él. Las enfermedades neurodegenerativas son un ejemplo de ello: los orígenes del Alzheimer o el Parkinson se desconocen. Y sin saber las causas, tampoco se han podido identificar tratamientos curativos. Por eso, investigadores de todo el mundo trabajan para acabar con unas patologías dramáticas para quienes las sufren y para su entorno, como el equipo de neurología del Instituto Broad del MIT y Harvard de los Estados Unidos y el laboratorio de neurobiología molecular en el Instituto Karolinska de Suecia, que este jueves publican en la revista Nature Neuroscience un hallazgo conjunto que da nuevas pistas sobre el desencadenante de la enfermedad del Parkinson y permitiría abrir el foco para identificar nuevas dianas terapéuticas para combatirlo.

Los neurólogos sugieren que el origen de los síntomas del Parkinson –movimientos lentos, temblores, rigidez y alteración del equilibrio y de la coordinación– estaría en la muerte prematura de un subconjunto particular de neuronas que se transmiten mediante la dopamina y no a cualquier población de células nerviosas. Sabiendo esto, dicen los autores del estudio, se pueden explorar terapias celulares sustitutivas más específicas o revisar y mejorar tratamientos farmacológicos.

La dopamina es el neurotransmisor más importante del sistema nervioso porque regula funciones como el control motor, el aprendizaje y la emotividad. Desde hace tiempo se sabe que la enfermedad del Parkinson se vincula a la pérdida de las células nerviosas que utilizan la dopamina para transmitirse, las neuronas dopaminérgicas. Estas células se encuentran en la sustancia negra pars compacta, una estructura situada al mesencéfalo que recibe este nombre por un pigmento que tiñe los neurocitos. “Estas neuronas se distinguen del resto a nivel macroscópico porque son más oscuras por la presencia de neuromelanina. Son muy visuales y cuando la persona tiene Parkinson, pierden el color porque han degenerado y han acabado muriendo”, resume al ARA el investigador del Hospital Clínic en trastornos neurodegenerativos del movimiento Mario Ezquerra, desvinculado del proyecto.

Liderado por el psiquiatra de la Harvard Medical School Evan Macosko, el estudio publicado en Nature plantea que el déficit se produce especialmente en una parte de las neuronas dopaminérgicas. El equipo detectó diez subpoblaciones de neuronas dopaminérgicas, pero confirmaron que solo una falta en el cerebro de los afectados por el Parkinson. Se trata de unas células neuronales identificables porque destaca la expresión del gen AGTR1 y que serían más vulnerables a la degeneración. Usando la tecnología de secuenciación unicelular de ARN, Macosko y sus colegas aislaron las neuronas de dopamina (22.048 en total) de muestras de cerebro humano y midieron su expresión génica. Después compararon los resultados de los individuos que tenían la enfermedad de Parkinson con los de individuos no afectados y encontraron que solo una población celular está claramente reducida en los enfermos que presentaban la neurodegeneración. 

El origen de las neuronas dopaminérgicas

El estudio también sugiere una posible participación de dos proteínas, P53 y NR2F2, que regulan la expresión génica en neuronas dopaminérgicas AGTR1 y que han estado previamente asociadas a la degeneración de neuronas dopaminérgicas en modelos animales de la enfermedad del Parkinson. “El mecanismo preciso a partir del cual estos factores genéticos contribuyen a incrementar el riesgo o cómo repercuten en los cambios detectados por secuenciación de ARN unicelular es hoy por hoy desconocido, pero el estudio sugiere una posible participación de la vía de señalización WNT-beta-catenina, que se sabe que es necesaria también para el desarrollo de las neuronas dopaminérgicas”, explica al ARA Ernest Arenas, investigador y catedrático de neurología molecular en el Instituto Karolinska y autor de uno de los estudios publicados.   

Nuevas terapias celulares

El Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa que acostumbra a desencadenarse entre los 50 y los 60 años. La falta de dopamina hace que el control del movimiento se vea alterado, pero de momento se desconoce por qué las neuronas dopaminérgicas degeneran de una manera tan selectiva. El hallazgo es una nueva fuente de información sobre el Parkinson que, si bien no explica por qué motivos estos subgrupos de neuronas son más vulnerables que otras células, centra el foco porque otros investigadores puedan dirigir los esfuerzos y llegar a la raíz del problema. "Nos detalla mejor un subgrupo celular de riesgo, marcado por un determinado patrón de expresión, que hasta ahora no habíamos detectado", afirma Ezquerra.  

Las neuronas dopaminérgicas se descubrieron por primera vez a principios de los años 60, pero las características moleculares asociadas a su vulnerabilidad todavía no se han identificado del todo. Los adelantos en la tecnología de secuenciación unicelular de ARN y su aplicación al cerebro humano postmortem han empezado a revelar cambios específicos del tipo celular en varias enfermedades cerebrales. Desgraciadamente, hoy en día no hay ningún tratamiento que retarde el proceso neurodegenerativo. Solo se pueden dar fármacos para el control de síntomas que dan más tiempo de calidad de vida pero que, a la larga, pueden causar efectos secundarios.

Los autores del estudio concluyen que, a medida que se aprenda más sobre este subtipo de neuronas, sería posible desarrollar tratamientos específicos, como por ejemplo tener fármacos capaces de activar posibles dianas terapéuticas involucradas en la enfermedad que ya estén aprobados para otras enfermedades. "En el caso de la terapia celular, conocemos el subtipo de célula que es necesario sustituir y los factores de transcripción que expresan estas neuronas, unos factores que podrían utilizarse para fabricar neuronas dopaminérgicas en el laboratorio con la identidad correcta", plantea Arenas. El experto, sin embargo, matiza que es una pretensión a largo plazo, puesto que antes habrá que estudiar el comportamiento de estos neurocitos en modelos para demostrar su eficacia y seguridad, y hacer ensayos clínicos.